The role of microRNAs in dendritic cell development and function
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dendritische Zellen (DCs) haben eine zentrale Funktion sowohl bei der Initiierung von adaptiven Immunantworten als auch bei der Aufrechterhaltung der Selbst-Toleranz. Aufgrund ihres therapeutischen Potentials ist es wichtig die Mechanismen zu verstehen, die die Differenzierung und Effektorfunktionen von DCs steuern. Die DC-Differenzierung und -Aktivierung ist von Transkriptionsfaktoren abhängig, jedoch ist nicht bekannt, ob auch miRNAs eine Rolle spielen. Im Rahmen dieses Projekts wurden miRNA-Expressionsmuster von verschiedenen DC- Subpopulationen analysiert und differentiell exprimierte miRNAs in plasmazytoiden DCs (pDCs) und konventionellen DCs (cDCs) identifiziert. pDCs und cDCs exprimierten vorrangig miRNAs, die mit lymphoider bzw. myeloider Zelldifferenzierung assoziiert werden. Die Inhibierung von miR-221 und miR-222 während der in vitro DC-Differenzierung resultierte in einer erhöhten pDC-Frequenz. Um den generellen Einfluss von miRNAs auf DCs zu untersuchen, wurden Mäuse mit einem DC-spezifischen konditionellen Knockout des für die miRNA-Generierung wichtigen Enzyms Dicer erzeugt. Wider Erwarten wiesen die kurzlebigen Milz- und Lymphknoten-DCs dieser Mäuse keine phänotypischen Veränderungen und nur leicht reduzierte miRNA-Level auf, was auf die mittlerweile bekannte, relativ lange Halbwertszeit von miRNAs zurückzuführen ist. Die langlebigen epidermalen DCs, bekannt als Langerhans Zellen (LCs), zeigten jedoch eine erhöhte Erneuerungs- und Apoptose-Rate, was zu ihrem progressivem Verlust führte. Zudem zeigten sich stimulierte Dicer-defiziente LCs ineffizient in der Hochregulierung von Oberflächenmolekülen, welche für die Stimulation von CD4+ T Zellen wichtig sind. Die gezeigte Bedeutung von miRNAs in der Determinierung der DC-Zellidentität, sowie in der Homöostase, Reifung und Funktion von LCs, lässt den Schluss zu, dass miRNAs diverse Aspekte der DC-Biologie regulieren und dadurch zur Kontrolle von adaptiven Immunantworten beitragen. Ihre weitere Erforschung im Hinblick auf DC-basierte Immunotherapien erscheint somit sinnvoll.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2010). Dicer-dependent microRNAs control maturation, function, and maintenance of Langerhans cells in vivo. Journal of Immunology. 185(1):400-409
Kuipers, H., Schnorfeil, F.M., Fehling, H.J., Bartels, H. and Brocker, T.
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(2010). Differentially expressed microRNAs regulate plasmacytoid vs. conventional dendritic cell development. Molecular Immunology. 48(1-3):333-340
Kuipers, H., Schnorfeil, F.M. and Brocker, T.
