Context-Dependent Function of Reelin in Neuronal Migration and Axonal Guidance

• Antragsteller: Professor Dr. Eckart Förster
• Mitantragsteller: Professor Avihu Klar, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 65717809

• Erstellungsjahr: 2012

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In den durchgeführten Untersuchungen wurden mögliche kontextabhängige Wirkungen des extrazellulären Matrixproteins Reelin während der ZNS-Entwicklung untersucht. Eine Kontextabhängigkeit einiger Reelineffekte konnte gezeigt werden. Weiterhin wurden mögliche, dieser Kontextabhängigkeit zugrunde liegende Mechanismen untersucht und teilweise beschrieben. Es ergaben sich aus in vitro Experimenten unter Verwendung von substratgebundenem Reelin Hinweise darauf, daß die topographische Verteilung von substratgebundenem Reelin die Stabilisierung und Ausrichtung sich differenzierender Fortsätze beeinflusst. So kann die Dynamik des Aktin-Zytoskeletts in migrierenden Neuronen über die Reelin- Signalkaskade durch Phosphorylierung des Aktin-assoziierten Proteins n-cofilin moduliert werden. Reelin ist ein wichtiges extrazelluläres Signalmolekül für die Entwicklung und Organisation des radialen Gliagerüstes in der Fascia dentata. Notch1-abhängige intrazelluläre Signale sind ebenfalls bei der Entwicklung radialer Gliafortsätze beteiligt. Es konnte gezeigt werden, dass für die korrekte Entwicklung des radialen Gliagerüstes ein crosstalk zwischen Reelin-abhängigen Signalen und Notch1-abhängigen Signalen in radialen Gliazellen notwendig ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Entwicklung des Blutgefäßmusters in der Fascia dentata der Reelermutante von dem Gefäßmuster der Wildtypmaus abweicht. Die Entwicklung des Gefäßmusters korreliert dabei mit der Positionierung der Körnerzellen zum jeweiligen Entwicklungsstadium der Reeler- oder Wildtyp-Fascia dentata. Während der neuronalen Differenzierung beschleunigt Reelin die Translokation des Golgi-Apparates in sich differenzierende Hauptdendriten. Dieser Befund liefert eine mögliche Erklärung dafür, warum Apikaldendriten in der Hirnrinde der Reelermutante, die kein Reelin exprimiert, in unterschiedliche Richtungen projizieren, während im Wildtyp Apikaldendriten immer zur Reelinhaltigen Marginalzone hin orientiert sind. Mit Hilfe neuer enhancer-Elemente konnten axonale Projektionen von Interneuronen im Rückenmark und im Metencephalon des Hühnchens entlang unterschiedlicher Achsen (ipsilateral/kontralateral; rostral/kaudal, dorsal/ventral) kartiert werden. Beispielsweise projizieren dl1-Neurone ihre Axone entweder ipsilateral (dl1i) oder kontralateral (dl1c). Weiterhin zeigte sich, dass Lim-Homeodomänen Transkriptionsfaktoren das en route sorting (Lhx9) oder den Verlauf von Projektionen (Lim1 und Isl1) der Axone dorsaler Interneurone kontrollieren können.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2009). Reelin and Notch1 cooperate in the development of the dentate gyrus. J Neurosci 29, 8578-8585
  Sibbe M, Förster E, Basak O, Taylor V, Frotscher M
  
• (2009). Reelin stabilizes the actin cytoskeleton of neuronal processes by inducing n-cofilin phoshorylation at serine3. J Neurosci 29, 288-299
  Chai X, Förster E, Zhao S, Bock, HH, Frotscher, M
  
• (2009). Role of Reelin in the development and maintenance of cortical lamination. J Neural Transm 116 (11), 1451-1455
  Frotscher M, Chai X, Bock HH, Haas CA, Förster E, Zhao S
  
• (2009). Transcriptional control of axonal guidance and sorting in dorsal interneurons by the Lim-HD proteins Lhx9 and Lhx1. Neural Dev 4, 21
  Avraham, O., Hadas, Y., Vald, L., Zisman, S., Schejter, A., Visel, A., and Klar, A.
  
• (2010). Emerging topics in Reelin function. Eur J Neurosci. 31(9),1511-1518
  Förster E, Bock HH, Herz J, Chai X, Frotscher M, Zhao S
  
• (2010). Motor and Dorsal Root Ganglion Axons Serve as Choice Points for the Ipsilateral Turning of dI3 Axons. J Neurosci 30, 15546-15557
  Avraham, O., Hadas, Y., Vald, L., Hong, S., Song, M.R., and Klar, A.
  
• (2011). Foxa2 regulates the expression of Nato3 in the floor plate by a novel evolutionarily conserved promoter. Mol Cell Neurosci 46, 187-199
  Mansour, A.A., Nissim-Eliraz, E., Zisman, S., Golan-Lev, T., Schatz, O., Klar, A., and Ben-Arie, N.
  
• (2012). Axonal patterns and targets of dA1 interneurons in the chick hindbrain J Neuroscience 32 5757-5771
  Kohl, A., Hadas, Y., Klar, A., and Sela-Donenfeld, D.
  
• (2012). Congruence of vascular network remodeling and neuronal dispersion in the hippocampus of reelin-deficient mice. Histochem Cell Biol. 137(5):629-39
  Lindhorst T, Kurz H, Sibbe M, Meseke M, Förster E