Regulationsmechanismen und Funktion der RING-Finger E3 Ubiquitinligasen MuRF1 und 3 in der kardialen Hypertrophie.

• Antragsteller: Professor Dr. Jens Fielitz
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 65738063

In der Herzmuskelhypertrophie kommt es zu einer Aktivierung von proteinabbauenden Systemen, wie dem Ubiquitin Proteasom System, und seiner Schlüsselmoleküle Muscle RING-Finger (MuRF) 1 und 3. Dadurch werden vermehrt Strukturproteine, wie Myosinschwerketten, abgebaut wodurch die Herzmuskelfunktion beeinträchtigt und der Übergang in die Herzinsuffizienz akzeleriert. MuRF Inhibitoren könnten daher den Übergang einer Herzmuskelhypertrophie in die Herzinsuffizienz aufhalten. In der vergangenen Förderperiode haben wir die molekularen Mechanismen, welche die Wirkungsweise, Aktivität und Substratspezifität von MuRF Proteinen regulieren, näher untersucht. Hierbei haben wir einen neuen Signaltransduktionsweg, der MuRF1 in Muskelzellen aktiviert, identifiziert und begonnen seine Rolle in der Entstehung der Herzmuskelhypertrophie und zu untersuchen. Weiterhin haben wir einen Assay etabliert, der die Identifizierung einer stress-abhängigen post-translationellen Modifikation der MuRFs in Herzmuskelzellen ermöglicht. Mit diesen Methoden möchten wir überprüfen, wie die MuRF-Modifikation deren subzelluläre Lokalisation und Fähigkeit beeinflusst mit Zielproteinen zu interagieren, diese zu ubiquitinieren und deren Abbau zu vermitteln. Die Aufklärung der Funktion und Wirkungsweise der MuRF-Proteine in der kardialen Hypertrophie soll es ermöglichen eine zielgerichtete Therapie für diese Erkrankung und ihrer Progredienz in die Herzinsuffizienz zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Personen: Professor Dr. David Glass; Dr. Esther Latres; Professor Dr. Ingo Morano; Professor Dr. Eric N. Olson