Integrin-linked Kinase (ILK) - eine neue therapeutische Zielstruktur zur Behandlung der Herzinsuffizienz

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Rottbauer
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 66045085

Die genauen Signalwege, welche die Genmutationen für dilatative Kardiomyopathien (DCM) in das Krankheitsbild überführen, sind bislang größtenteils unverstanden. Das Verständnis dieser Signalwege ist jedoch essentiell um neue zielgerichtete Therapien zu entwickeln. Im Rahmen der ersten Förderperiode dieses Projektes verfolgten wir das Ziel die molekulare Pathologie der Integrin Linked Kinase (ILK)-assoziierten DCM zu definieren und deren therapeutische Manipulierbarkeit zu evaluieren. Im Rahmen dieser Forschungen konnten wir nun erstmalig die essentielle Rolle der ILK-Interaktoren Affixin/ß-Parvin und PINCH bei der Kontrolle der kardialen Kontraktilität beschreiben. Wir konnten zeigen, dass hierbei die Stabilität und dadurch Funktionalität des IPP (ILK-Parvin-PINCH) Komplexes für die reguläre Proteinkinase B (PKB) Signaltransduktion von entscheidender Bedeutung ist. Interessanterweise, konnten wir die kardiale Kontraktilität in IPP-Komplex Herzinsuffizienz-Zebrafischen sowohl durch Überexpression konstitutiv-aktiver PKB als auch pharmakologisch durch Gabe PKB aktivierender Substanzen wiederherstellen. Diese Daten implizieren, dass PKB eine vielversprechende molekulare Zielkomponente zur therapeutischen Behandlung einer IPP-Komplex-assoziierten Herzinsuffizienz darstellen könnte. Des Weiteren konnten wir mit Hilfe unserer Studien zum kardialen ILK Interaktom einen neuen, IPP-Komplex unabhängigen und daher auch PKB-unabhängigen Signalkomplex, den sogenannten FAK-Komplex, nachweisen. In der zweiten Förderphase dieses wissenschaftlichen Projekts wollen wir nun (1) die in vivo Rolle dieser IPP-Komplex-unabhängigen ILK Signalwegskomponenten beschreiben, (2) die gemeinsamen molekularen Determinanten/Netzwerkskomponenten und Knotenpunkte der IPP-Komplex-abhängigen und -unabhängigen Herzinsuffizienz mittels systembiologischer Analysen aufdecken, (3) die Relevanz der ILK-Kinaseaktivität für die Herzfunktion mit Hilfe unserer bereits etablierten ILK-transgenen Zebrafischlinien untersuchen, und abschließend (4) neue potentielle Therapeutika zur Behandlung der Herzinsuffizienz durch Hochdurchsatz-in vivo-small compound screening an IPP-Komplex-abhängigen Zebrafisch-Herzinsuffizienzmutanten mit Hilfe unserer etablierten screening-Plattform identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Hans A. Kestler