Strukturelle und biochemische Charakterisierung der Transkriptionsfaktoren mCLOCK, mBMAL1 und NPAS2 der Säugetier-Uhr
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit der biochemisch/biophysikalischen Analyse der Interaktion des Transkriptionsfaktors mBMAL1 mit den Maus Cryptochromen mCRY1 und mCRY2 haben wir erstmalig eine heterodimere Interaktion von zentralen Säugetier-Uhrenproteinen quantitativ beschrieben. Die quantitative Proteinbiochemie/Biophysik steckt in dem Forschungsgebiet der Chronobiologie noch sehr in ihren Anfängen und es existieren außer den von meiner Forschungsgruppe publizierten Daten noch keinerlei quantitative Untersuchungen zu den Proteininteraktionen von zentralen Säugetier-Uhrenproteinen. Solche Untersuchungen stellen aber eine wichtige Grundlage für eine gezielte Suche nach Kleinmolekülliganden dar, die durch Modulation der spezifischen Proteininteraktionen in der inneren Uhr diagnostische oder vielleicht längerfristig auch therapeutische Anwendungen z.B. bei der Erleichterung der Schichtarbeit oder des Jetlags finden könnten. Unsere Daten zeigen Unterschiede bei der Interaktion von mCRY1 und mCRY2 mit mBMAL1 auf, die zu den noch wenig verstandenen nicht-redundanten Funktionen von mCRY1 und mCRY2 in der inneren Uhr beitragen könnten. Darüber hinaus könnten unsere Untersuchungen richtungsweisend für die Entwicklung von Peptiden oder davon abgeleiteten Kleinmolekülen sein, welche spezifisch die repressive Interaktion von mCRY1 mit acetyliertem mBMAL1 inhibieren. Derartige Liganden könnten die innere Uhr in einem Zustand arretieren, in dem der mBMAL1-mCLOCK Komplex die Transkription aktiviert. Dies würde nicht nur die Transkription von Uhrengenen (und damit die zirkadiane Uhr selbst) sondern auch die Transkription von uhrenkontrollierten Genen (und damit die zikadiane Regulation von Metabolismus und Physiologie) beeinträchtigen. Da unsere Publikation hierzu (Czarna et al., 2011) auch auf der Global Medical Discovery homepage http://globalmedicaldiscovery.com/ veröffentlicht wurde, scheint eine zukünftige diagnostische oder therapeutische Anwendbarkeit unserer Studie in Fachkreisen für möglich gehalten zu werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Quantitative analyses of Cryptochrome-mBMAL1 interactions: mechanistic insights into the transcriptional regulation of the mammalian circadian clock. 2011 Jun 24;286(25):22414-25
Czarna, A., Breitkreuz H., Mahrenholz C.C., Arens J., Strauss H.M. and Wolf E.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M111.244749)
