Mechanisms and meaning of activation of Hypoxia-Inducible-Factor-1 (HIF-1) in muscle after mechanical trauma
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ziel des Projekts war es, die Bedeutung des Transkriptionsfaktors Hypoxieinduzierbarer Faktor-1 (HIF-1) im Rahmen von Weichteilgewebeverletzungen des Muskels zu untersuchen. Dazu wurden in vitro-Untersuchungen an Zellkulturen von Muskelzellen der Maus sowie tierexperimentelle Studien mit Mäusen durchgeführt, die einen gewebespezifischen Knock-out von HIF-1 in Muskelzellen oder myeloiden Zellen aufwiesen. Die Zellkulturuntersuchungen ergaben, dass in der Tat durch Trümmer von zerstörten Muskelzellen in verbleibenden Satellitenzellen, denen als Stammzellen des Muskels ein wichtiges Regenerationspotential zugeschrieben wird, der Transkriptionsfaktor HIF-1 aktiviert werden kann und entsprechend HIF-1-abhängige Gene induziert werden. Zu diesen Genen gehören die von Adrenomedullin und MCP-1 (monocyte chemo-attractant protein 1), Faktoren, die beide für die Geweberegeneration von Bedeutung sind. Die in-vivo Untersuchungen ergaben, dass im Rahmen eines Muskeltraumas im Gewebe ausgedehnt hypoxische Bereiche entstehen und HIF-1 aktiviert wird. Während HIF-1 im Muskel weniger von Bedeutung zu sein scheint, wurde deutlich, dass nicht für das Ausmaß des Traumas, aber die Regeneration myeloides HIF-1α von entscheidender Bedeutung ist. Vor allem das Einwandern von Makrophagen, eine gesteigerte Angiogenese und die Expression der Cyclooxygenase 2 in myeloiden Zellen scheinen von besonderer Bedeutung zu sein. Die Überraschung dieses Projektes war, dass initial COX-2 Inhibitoren zur Analgesie verwendet wurden und unter diesen experimentellen Bedingungen kein Effekt zwischen Wildtyp- und Knockout-Mäusen festgestellt wurde. Der jetzige Befund der HIF-1-abhängigen COX-2-Expression bietet eine Erklärung dafür und macht auch deutlich, dass COX-2 Inhibitoren im Rahmen der Regeneration nach Muskeltrauma verzögernd wirken können. Dies deckt sich mit Beobachtungen aus der klinischen Medizin.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2011). Activation of HIF-1 in Skeletal Muscle Cells after Exposure to Damaged Muscle Cell Debris. Shock 35:632-638
Dehne N, Kerkweg U, Flohé SB, Brüne B, Fandrey J
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HypoxiaNet Meeting Davos Januar 2011. "HIF-1 signaling in skeletal muscle injury and repair”
N. Scheerer et al.
