Free radicals in mechanical trauma to the muscle. Identification of the contributing species, mechanisms of their formation, and their effects on metabolic and immunologic functions
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ein mechanisches Muskeltrauma ist typischerweise die Folge eines Unfalls, z.B. eines Verkehrs-, Arbeits- oder Sportunfalls. Durch Auslösen des mechanischen Schadens werden zahlreiche molekulare Prozesse in dem betroffenen Gewebe aktiviert, die die Schädigung verstärken, Reaktionen des gesamten Körpers auslösen, aber auch die Regeneration der Schädigung einleiten können. In unserem Projekt haben wir mit kultivierten Skelettmuskelzellen und an Tieren (Ratten) die Beteiligung von freien Radikalen an diesen Prozessen untersucht. In mechanisch geschädigten Skelettmuskelzellen werden reaktive Sauerstoffspezies (eine Untergruppe der freien Radikale), neben einer NAD(P)H-Oxidase, v.a. durch mitochondriale Elektronentransportwege freigesetzt. Diese Freisetzung verläuft teilweise unter Beteiligung bislang nicht bekannter Elektronentransportwege. Im zerstörten Muskel lassen sich auch große Mengen an Eisenionen nachweisen, die die Bildung besonders reaktiver Sauerstoffspezies aus weniger reaktiven Spezies begünstigen. Eine Auswirkung der lokalen Bildung von freien Radikalen im geschädigten Areal auf andere Organe bzw. die Freisetzung von Eisenionen ins Blut haben wir nicht beobachtet. Eine Ausnahme bildet der bekannte Befund der Akkumulation von Myoglobin in der Niere. Überraschenderweise fanden wir keine Hinweise auf eine Sauerstoffunterversorgung im geschädigten Gewebe. Die Durchströmung der kleinen Blutgefäße in diesem Areal war sogar erhöht. Durch intravenöse Gabe der Aminosäure Glycin und des Polyphenols Resveratrol konnte das Ausmaß der mechanischen Muskelschädigung deutlich gesenkt werden; auch dann noch, wenn diese Substanzen erst 20 min nach Auslösen der Schädigung infundiert wurden. Der Schutz durch Glycin und Resveratrol sowie ein möglicher Schutz durch Eisenchelatoren (die Freisetzung von Eisenionen im geschädigten Areal weist auf diese Möglichkeit hin) bieten vielversprechende Ansätze für die Entwicklung einer klinisch einsetzbaren Infusionstherapie bei Unfallverletzten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007). Disruption of skeletal myocytes initiates superoxide release: contribution of NADPH oxidase. Shock 27: 552-558
Kerkweg U, Petrat F, Korth HG, de Groot H
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(2007). The HIF-1 response to simulated ischemia in mouse skeletal muscle cells neither enhances glycolysis nor prevents myotube cell death. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 293: R1693-1701
Dehne N, Kerkweg U, Otto T, Fandrey J
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(2008). Enzymatic reduction of labile iron by organelles of the rat liver. Superior role of an NADH-dependent activity in the outer mitochondrial membrane. Biochimie 90: 1591-1601
Pamp K, Kerkweg U, Korth HG, Homann F, Rauen U, Sustmann R, de Groot H, Petrat F
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(2010). Release of redox-active iron by muscle crush trauma: no liberation into the circulation. Shock 33: 513-518
Kerkweg U, Pamp K, Fieker J, Petrat F, Hider RC, de Groot H
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(2011). Activation of hypoxia-inducible factor 1 in skeletal muscle cells after exposure to damaged muscle cell debris. Shock 35: 632-638
Dehne N, Kerkweg U, Flohé SB, Brüne B, Fandrey J
