Tissue Imaging System
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei den beantragen Großgeräten handelt es sich um automatisierte Färbeautomaten für die standardisierte immunhistochemische Färbung. Ziel der durchgeführten Färbungen ist die Darstellung bestimmter Eiweiße und deren Korrelation zu Erkrankungen bzw. deren Verlauf. Das Ziel dieser Arbeit ist die Etablierung dieser Färbungen im klinischen Alltag als sog. Biomarker, weshalb eine größtmögliche Standardisierung bzw. Automatisierung bereits in der Etablierungsphase von Bedeutung ist. Der wesentliche Fokus der Analysen lag auf Biomarkeranalysen im Rahmen der Klinischen Forschergruppe 179. Das hier untersuchte Patientenkollektiv umfasst mehr als 300 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom, die im Rahmen randomisierter Phase ll/lll-Studien (v. a. CAO/ARO/A|O-94 und -04) mit einer S-Flourouracil-basierten neoadjuvanten Radiochemotherapie vorbehandelt wurden. Von diesen Patienten ist bekannt, dass das individuelle Ansprechen sehr unterschiedlich ist und von einem kompletten Verschwinden des Tumors bis hin zur Resistenz reicht. Ebenso zeigen einige Patienten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten lebenslimitierender Fernmetastasen im Verlauf der Erkrankung. Eine Prädiktion dieses Verlaufs könnte daher genutzt werden, um die Therapie dieser Patienten an das unterschiedliche Risiko anzupassen. Zum Erreichen einer Prädiktion wurden unterschiedliche molekulare Marker wie Proliferation (Ki67), Wachstumsfaktor(rezeptoren) (EGFR, HER-2, HER-3, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGF, IGFlR), Apoptose (z. B. Survivin, XIAP, Smac/Diablo) oder Zellzyklusregulation (p53, p27) untersucht. Weitere Ziele waren der Zytostatikametabolismus (z. B.TS, ERCC-1), der MAPKinase- und PI3K/AKT- (pERK, pAKT, PTEN, pPTEN) Signalweg und potentielle Stammzellmarker (z. B. CD133, AC133). Neben der ,,reinen" lmmunhistochemie wurde für das HER-2/neu-Gen auch die Silber-in-situ-Hybridisierung (SISH) zur Detektion einer Genamplifikation durchgeführt. Die verschiedenen Färbungen wurden hierbei nicht nur an prätherapeutischem Gewebe, sondern auch an Tumorgewebe nach erfolgter Radiochemotherapie durchgeführt. Hierdurch konnten u. a. die Relevanz von Her-2/neu sowie der prognostische Wert von Survivin, Thymidylat-Synthase und CD133 im Rektumkarzinom identifiziert werden. Diese und andere Biomarker werden nun in einer klinischen Studie (TransValid A) prospektiv validiert, ob sie in der Klinik Anwendung finden können. Grundlage hierfür bilden weiterhin die höchst standardisierten Färbungen, welche nur durch automatisierte Färbeprozesse erreicht werden können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- A genomic strategy for the functional validation of colorectal cancer genes identifies potential therapeutic targets. lnt J Cancer. 2011 Mar 1 ; 128(5):1 069-79
Grade M, Hummon AB, Camps J, Emons G, Spitzner M, Gaedcke J, Hoermann P, Ebner R, Becker H, Difilippantonio MJ, Ghadimi BM, Beissbarth T, Caplen NJ, Ried T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ijc.25453) - Failure of Down-regulation of Survivin following neoadjuvant Radiochemotherapy in Rectal Cancer is associated with Distant Mefasfases and Shoftened Survival. Clin Cancer Res. 2011; 17(6):1623-31
Sprenger T, Rödel F, Beissbarth T, Conradi LC, Rothe H, Homayounfar K, Wolff HA, Ghadimi BM, Yildrim M, Becker H, Rödel C, Liersch T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-10-2592) - Thymidylate Synthase as a Prognostic Biomarkerfor Locally Advanced Rectal Cancer after multimodal Treatment. Ann Surg Oncol. 2011; 18(9):2442-5
Conradi LC, Bleckmann A, Schirmer M, Sprenger T, Jo P, Homayounfar K, Wolff HA, Rothe H, Middel P, Becker H, Ghadimi BM, Beissbarth T, Liersch T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1245/s10434-011-1608-4) - Enrichment of CD133-Expressing Cells in Rectal Cancers Treated with Preoperative Radiochemotherapy is an lndependent Marker for Metastasis and Survival. Cancer 2012 Jun 26
Sprenger T, Conradi LC, Beissbarth T, Ermert H, Homayounfar K, Middel P, Rüschoff J, Wolff HA, Schüler P, Ghadimi BM, Rödel C, Becker H, Rödel F, Liersch T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/cncr.27703) - Frequency of HER-2 Positivity in Rectal Cancer and Prognosis. Am J Surg Pathol. 2012
Conradi LC, Styczen H, Sprenger T, Wolff HA, Rödel C, Nietert M, Homayounfar K, Gaedcke J, Talaulicar R, Becker H, Ghadimi BM, Middel P, Beissbarth T, Rüschoff J, Liersch T
(Siehe online unter https://dx.doi.org//10.1097/PAS.0b013e318272ff4d) - Nuclear LEF1/TCF4 correlate with poor prognoses but not with nuclear β-catenin in cerebralmetastasis of lung adenocarcinomas. Clin Exp Metastasis. 2012 Dec 8
Bleckmann A, Siam L, Klemm F, Rietkötter E, Wegner C, Kramer F, Beissbarth T, Binder C, Stadelmann C, PukropT
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s10585-012-9552-7)
