Charakterisierung des additiven antiviralen Effekts von Ribavirin
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der therapeutische Nutzen von Ribavirin bei der aktuellen Anti-HCV-Dreifachtherapie ist überwiegend empirisch belegt, genaue Wirkmechanismen sind jedoch unzureichend beschrieben. Im Teilprojekt 9 wurde der Einfluss von Ribavirin in der Kombinationstherapie mit Interferon alfa und den HCV-Proteaseinhibitoren Telaprevir oder Boceprevir auf die Replikation des Hepatitis C Virus in vitro untersucht. Mit den einzelnen Kombinationsversuchen wurden potentiell antagonistische, additive oder synergistische Effekte zwischen Ribavirin und den übrigen Substanzen eingeschätzt. Die Gabe von Ribavirin führt zu einem additiven bis synergistischen Behandlungseffekt mit Interferon alfa und/oder den Proteaseinhibitoren Boceprevir oder Telaprevir. Diese Daten unterstützen die Rolle von Ribavirin als Bestandteil des antiviralen Backbones zur Behandlung der chronischen Hepatitis C3. Zur Evaluation möglicher Wirkmechanismen von Ribavirin wurde im Kontext der KFO129 eine randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte, klinische Studie durchgeführt. Hierbei erfolgte eine sechs-wöchige Ribavirin-Aufsättigung vor einer Kombinationstherapie mit Ribavirin und pegyliertem Interferon alfa-2a unter der Vorstellung, dass es unter Ribaviringabe zu einer Desinhibition Interferon-stimulierter Gene kommt und somit durch ein Ribavirin-Priming eine optimale Sensibilität gegenüber Interferon alfa bereits zu Beginn einer nachgeschalteten antiviralen Kombinationstherapie aus Ribavirin und pegyliertem Interferon alfa erreicht werden kann. Die Dauer von sechs Wochen für die Ribavirin Vorbehandlung wurde gewählt, da erst nach ca. 28 Tagen eine steady-state-Konzentration von Ribavirin erreicht wird. Die Behandlungsarme wurden anhand des klinischen Ansprechens während und nach der Therapie und in Kooperation mit dem Teilprojekt 1 anhand der mathematisch modellierten und geschätzten Viruskinetikparameter verglichen. Dabei ergab sich kein Vorteil in Hinblick auf das virologische Therapieansprechen durch eine Ribavirinaufsättigung vor einer antiviralen Kombinationstherapie mit Ribavirin und pegyliertem Interferon alfa. Die mathematische Auswertung der Viruskinetikdaten deutete auf einen indirekten Wirkmechanismus für Ribavirin bei der chronischen Hepatitis C hin. Dementsprechend erfolgte in Kombination mit Teilprojekt 2 eine Untersuchung auf eine Ribavirin-induzierte Mutagenese anhand der in der Studie unter Ribavirin-Monotherapie gewonnenen Serum-Proben. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich hier mittels Deep-Sequencing ein signifikant häufigeres Auftreten von Ribavirin spezifischen Transitionsmutationen. Ein Projekt in Zusammenarbeit mit Prof. H. Wedemeyer, MH Hannover, zur Untersuchung möglicher immunologischer Effekte einer Ribavirin-Monotherapie steht kurz vor dem Abschluss. Darüber hinaus wurde im Teilprojekt 9 untersucht, ob es durch Ribavirin induzierte spezifische Transitionsmutationen zu einer Häufung von RNase L Schnittstellen im Genom des Hepatitis C Virus kommt. Dies könnte den Synergismus zwischen Ribavirin und Interferon alfa erklären, da Interferon alfa das 2‘-5‘ OAS / RNaseL System aktiviert. In der durchgeführten Analyse fand sich jedoch keine Zunahme von RNase L Schnittstellen unter einer Ribavirin Monotherapie.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2008) Ribavirin mode of action in chronic hepatitis C: from clinical use back to molecular mechanisms. Liver Int. 28:1332-43
W.P. Hofmann, E. Herrmann, C. Sarrazin, S. Zeuzem
- (2010) Effect of ribavirin on the frequency of RNase L cleavage sites within the hepatitis C viral genome. J. Viral Hepat. 17:217-21
U. Mihm, W.P. Hofmann, C. Welsch, A. Polta, T. Lengauer, S. Zeuzem, C. Sarrazin, E. Herrmann
- (2011) Impact of ribavirin on HCV replicon RNA decline during treatment with interferon-α and the protease inhibitors boceprevir or telaprevir. Antivir. Ther. 16:695-704
W.P. Hofmann, T.L. Chung, C. Osbahr, S. Susser, et al., U. Mihm, C. Welsch, J. Lötsch, C. Sarrazin, S. Zeuzem, E. Herrmann
- (2012) Current standards in the treatment of chronic hepatitis C. Dtsch. Arztebl. Int. 109:352-8
W.P. Hofmann, C. Sarrazin, S. Zeuzem
(Siehe online unter https://doi.org/10.3238/arztebl.2012.0352) - (2013) Deep sequencing reveals mutagenic effects of ribavirin during monotherapy of hepatitis C virus genotype 1-infected patients. J. Virol. 87:6172-81
J. Dietz, S.E. Schelhorn, et al., U. Mihm, S. Susser, et al., T. Lengauer, S. Zeuzem, E. Herrmann, C. Sarrazin
(Siehe online unter https://doi.org/10.1128/JVI.02778-12)
