Novel approach to biologically active compounds based on substitutionally inert octahedral ruthenium complexes
Final Report Abstract
Dieses Projekt hat sich mit der Entwicklung von inerten Metallkomplexen als Enzyminhibitoren beschäftigt. Während sich vorangehende Arbeiten hauptsächlich auf bioaktive Halbsandwichkomplexe beschränkten, wurden in diesem Projekt inerte oktaedrische Rutheniumkomplexe als Proteinkinaseinhibitoren entworfen, synthetisiert und auf ihre inhibitorischen Eigenschaften hin untersucht. So konnten mit Hilfe von kombinatorischer Synthese, Struktur-Aktivitäts Beziehungen und strukturbasiertem Design nanomolare und hochselektive Ruthenium-basierte Inhibitoren der Proteinkinasen GSK3α, Pim1, PAK1, DAPK1 und MLCK entwickelt werden. Cokristallstrukturen von GSK3 und DAPK1 mit den entsprechenden Rutheniuminhibitoren konnten zeigen, dass dem Ruthenium in diesem Design tatsächlich eine rein strukturelle Aufgabe zukommt. Probleme mit der stereoselektiven Synthese von diesen strukturell recht komplizierten Rutheniumkomplexen haben darüberhinaus zur Entwickung von Methoden zur asymmetrischen Synthese von oktaedrischen Rutheniumkomplexen geführt. Insbesondere gelang es, chirale bidentate Liganden (Salicyloxazoline und 2-Sulfinylphenole) als chirale Auxiliare und sogar Katalysatoren (2-Sulfinylphenole) für die asymmetrische Synthese von einfachen Polypyridyl-Rutheniumkomplexen zu etablieren.
Publications
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Targeting Proteins with Metal Complexes, Chem. Commun. 2009, 1001-1010
E. Meggers
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Chiral Salicyloxazolines as Auxiliaries for the Asymmetric Synthesis of Ruthenium Polypyridyl Complexes, Inorg. Chem. 2010, 49, 7692-7699
L. Gong, S. P. Mulcahy, D. Devarajan, K. Harms, G. Frenking, E. Meggers
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Isomerization-Induced Asymmetric Coordination Chemistry: From Auxiliary Control to Asymmetric Catalysis, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 7955-7957
L. Gong, Z. Lin, K. Harms, E. Meggers
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Structurally Sophisticated Octahedral Metal Complexes as Highly Selective Protein Kinase Inhibitors, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 5976-5986
L. Feng, Y. Geisselbrecht, S. Blanck, A. Wilbuer, G. E. Atilla-Gokcumen, P. Filippakopoulos, K. Kräling, M. A. Celik, K. Harms, J. Maksimoska, R. Marmorstein, G. Frenking, S. Knapp, L.-O. Essen, E. Meggers
