Adaptation of Pseudomonas aeruginosa in virulence and metabolism: requirements for chronic lung infection in cystic fibrosis patients

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Michael Hogardt
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 71800471

Hauptverantwortlich für die Morbidität und Mortalität von Patienten mit Zystischer Fibrose (CF) ist die chronische Pseudomonas aeruginosa (PA) Pneumonie. Während des Übergangs von PA vom ubiquitären Umweltkeim zum pulmonalen Erreger werden zahlreiche Pathogenitätsfaktoren benötigt, welche die Kolonisierung und akute Infektion der CF Lunge ermöglichen. Während der chronischen Infektion der CF Lunge dominieren dann PA-Varianten mit Virulenz-attenuierten Phänotypen, die wahrscheinlich für das Überleben im entzündlich-veränderten Milieu der CF Lunge selektioniert werden. Die detaillierte Charakterisierung von PA Isolaten vom Endstadium der Lungenerkrankung bei CF ergab, dass diese Stämme deutliche Änderungen ihres Transkriptoms und Proteoms zeigen, die zur Persistenz von PA in der CF Lunge wesentlich beitragen und einem sog. chronischen Virulenzmuster (‚chronic virulence pattern’, cVP) entsprechen. Die Veränderungen betreffen vor allem Stoffwechselwege und Faktoren der Stressantwort von PA, und führen zu einer erhöhten Fitness bzw. einem metabolischen Selektionsvorteil von PA im sauerstoffarmen Milieu der CF Atemwege. Das Auftreten von metabolischen PAVarianten mit gesteigerter Aufnahme von Dicarboxylaten, von Komponenten des Tricarbonsäure-Zyklus (z.B. Isocitrat Dehydrogenase), des Arginin-Stoffwechsels und von Redoxenzymen (z.B. Azurin, Cytochrom c Peroxidase) scheint für ein cVP typisch zu sein. Einige dieser Faktoren werden auch beim Wachstum von PA unter simulierten Atemwegsbedingungen (Sauerstoffmangel, artifizielles Sputummedium) induziert, was ihre Bedeutung für den Metabolismus von PA in der CF Lunge unterstreicht. Das beantragte Forschungsvorhabens befasst sich mit der Analyse der molekularen Mechanismen zur metabolischen Anpassung von PA und deren Bedeutung für die chronische Infektion der CF Lunge mit PA. Damit kann eine Grundlage geschaffen werden, die Pathogenese chronisch eitriger Infektionen der Lunge besser zu verstehen und neue antimikrobielle Therapiestrategien zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1316: Host-Adapted Metabolism of Bacterial Pathogens