Investigations on the structural and functional basis of desminopathy
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mutationen im Intermediärfilamentprotein Desmin können zu einer schweren Schäche der Skelett- und Herzmuskulatur führen. Wir konnten zeigen, dass einige Mutationen die Filamentbildungsfähigkeit von Desmin aufheben. Viele mutierte Desminproteine sind aber weiterhin in der Lage, Filamente und Filamentnetzwerke auszubilden. Wir konnten zeigen, dass solche Einzelfilamente veränderte mechanische Eigenschaften aufweisen und das auch die Filamentnetzwerke eine vom Wildtyp deutliche verschiedene z. B. Elastizität besitzen. Da Desminnetzwerke unter anderem für die Mechanotransduktion in der Muskelzelle wichtig sind, liegt es nahe zu vermuten, dass die solcherart veränderten Filamente ihrer Funktion in der Muskelzelle nicht nachkommen können. Neben den alterierten biophysikalischen Eigenschaften der Filamente bzw. Filamentnetzwerke ist eine gestörte Interaktion von Desmin mit assoziierten Proteinen eine mögliche Ursache für die Ausbildung der charakteristischen Muskelschwäche. Wir konnten zeigen, dass Desminmutanten zwar Filamente bilden können, aber diese Filamente nicht mehr korrekt z. B. mit dem Chaperon αB- Crystallin interagieren können. Weitere Untersuchungen sollen die Bedeutung dieser Ergebnisse in vivo weiter untersuchen. Im Vordergrund steht die Entwicklung eines Tiermodells für die Desminopathie, an dem dann ggf. auch therapeutische Maßnahmen überprüft werden könnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2008): Cardiomyocyte production in mass suspension culture: Embryonic stem cells as a source for great amounts of functional cardiomyocytes. Tissue Eng Part A. 14:1591- 601
Niebruegge S, Nehring A, Bär H, Zweigerdt R, Lehmann J
- (2008): Clinical, genetic, and cardiac magnetic resonance imaging findings in primary desminopathies. Neuromuscul Disord. 18:475- 82
Strach K, Sommer T, Grohé C, Meyer C, Fischer D, Walter MC, Vorgerd M, Reilich M, Bär H, Reimann J, Reuner U, Germing A, Goebel HH, Lochmüller H, Wintersperger B, Schröder R
- (2008): Incomplete nonsense-mediated decay of mutant lamin A/C mRNA provokes dilated cardiomyopathy and ventricular tachycardia. J Mol Med. 86:281-9
Geiger SK, Bär H, Ehlermann P, Wälde S, Rutschow D, Zeller R, Ivandic BT, Zentgraf H, Katus HA, Herrmann H, Weichenhan D
- (2009): Desmin and vimentin intermediate filament networks: Their viscoelastic properties investigated by mechanical rheometry. J Mol Biol. 388, 133–143
Schopferer M, Bär H, Hochstein B, Sharma S, Mücke N, Herrmann H, Willenbacher N
- (2009): Disease mutations in the "head" domain of the extra-sarcomeric protein desmin distinctly alter its assembly and network-forming properties. J Mol Med. 87, 1207-19
Sharma S, Mücke N, Katus HA, Herrmann H, Bär H
- (2009): Interference of amino-terminal desmin fragments with desmin filament formation. Cell Motil Cytoskeleton. 66, 986-99
Bär H, Sharma S, Mücke N, Kleiner H, Zentgraf H, Katus HA, Aebi U, Herrmann H
- (2009): Severe myopathy mutations modify the nanomechanics of desmin intermediate filaments. J Mol Biol. 385, 1043–1051
Kreplak L, Bär H
- (2010): Mutations in desmin’s carboxy-terminal “tail”-domain severely modify biophysical filament properties. J Mol Biol. 397, 1188- 98
Bär H, Schopferer M, Sharma S, Hochstein B, Kleiner H, Herrmann H, Willenbacher N
