Investigations on the structural and functional basis of desminopathy
Final Report Abstract
Mutationen im Intermediärfilamentprotein Desmin können zu einer schweren Schäche der Skelett- und Herzmuskulatur führen. Wir konnten zeigen, dass einige Mutationen die Filamentbildungsfähigkeit von Desmin aufheben. Viele mutierte Desminproteine sind aber weiterhin in der Lage, Filamente und Filamentnetzwerke auszubilden. Wir konnten zeigen, dass solche Einzelfilamente veränderte mechanische Eigenschaften aufweisen und das auch die Filamentnetzwerke eine vom Wildtyp deutliche verschiedene z. B. Elastizität besitzen. Da Desminnetzwerke unter anderem für die Mechanotransduktion in der Muskelzelle wichtig sind, liegt es nahe zu vermuten, dass die solcherart veränderten Filamente ihrer Funktion in der Muskelzelle nicht nachkommen können. Neben den alterierten biophysikalischen Eigenschaften der Filamente bzw. Filamentnetzwerke ist eine gestörte Interaktion von Desmin mit assoziierten Proteinen eine mögliche Ursache für die Ausbildung der charakteristischen Muskelschwäche. Wir konnten zeigen, dass Desminmutanten zwar Filamente bilden können, aber diese Filamente nicht mehr korrekt z. B. mit dem Chaperon αB- Crystallin interagieren können. Weitere Untersuchungen sollen die Bedeutung dieser Ergebnisse in vivo weiter untersuchen. Im Vordergrund steht die Entwicklung eines Tiermodells für die Desminopathie, an dem dann ggf. auch therapeutische Maßnahmen überprüft werden könnten.
Publications
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