Identifizierung der ursächlichen Gene bei nicht-syndromaler autosomal-rezessiver mentaler Retardierung.
Final Report Abstract
In Vorarbeiten habe ich zwei konsanguine Familien mit autosomal rezessiver Intelligenzminderung (ARID) kartiert und mittels Sanger-Sequenzierung einen großen Teil der Kandidatengene sequenziert. Da die ursächlichen Mutationen nicht bzw. nicht sicher identifiziert werden konnten, habe ich in der Förderungsverlängerung die neue Technologie der Next Generation Sequencing (NGS) angewandt. Die Untersuchung der ersten Familie führte zur Identifizierung einer überzeugenden Mutation in HGSNAT, welches mit dem Sanfilippo-Syndrom Typ III assoziiert ist. Eine erneute Beurteilung des Phänotyps der betroffenen Kinder war mit dem Krankheitsbild vereinbar. Die Familie kann nun ausführlich humangenetisch beraten werden. Es war auch eine wissenschaftlich lehrreiche Erfahrung; jahrelange Untersuchungen der Betroffenen dieser Familie führten nicht zu einer klinischen Diagnose, erst eine NGS führte zur Identifizierung einer Mutation und somit zur retrospektiven Diagnosestellung. Bei der zweiten Familie hatte ich bereits in der ersten Förderungsperiode eine Kandidatenmutation im NUFIP1 mittels Sanger Sequenzierung identifiziert. Da diese Kandidatenmutation eine - wenn auch sehr seltene - annotierte Variante ist, führte ich bei dieser Familie im Rahmen der Förderperiode ebenfalls NGS durch. Jedoch führte dies nicht zur Identifizierung weiterer Kandidatenmutationen. Eine zweite Mutation in NUFIP1 in einer unabhängigen Familie mit ARID habe ich durch Sanger-Sequenzierung in einem großen Kollektiv nicht gefunden. Ein funktioneller Nachweis der Beeinträchtigung der Proteinfunktion durch die Variante zur Bestätigung der Ursächlichkeit war im Rahmen der Förderperiode nicht möglich. Ich habe dann die kuwaitische Familie in eine größere angelegte Studie aufgenommen und die restlichen Mittel und meine Arbeitskraft in die Untersuchung weiterer Familien mit ARID investiert, die ich in Syrien klinisch untersucht und in die Studie aufgenommen habe. In einer dieser Familien habe ich zudem NGS angewandt und die ursächliche Mutation in einem neuen ARID-Gen, AP4S1, identifiziert. Weitere Untersuchungen am Familienkollektiv führten zur Identifizierung der ursächlichen Mutation in einer weiteren syrischen Familie in einem zweiten, ebenfalls neuen ARID-Gen, AP4E1. Ich kooperierte mit Frau Laurence Colleaux in Paris, die eine Mutation in AP4B1 fand. Wir haben dadurch das neue AP4-Mangel-Syndrom charakterisiert.
Publications
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Adaptor protein complex 4 deficiency causes severe autosomal-recessive intellectual disability, progressive spastic paraplegia, shy character, and short stature. Am J Hum Genet. 2011 Jun 10;88(6):788-95. Epub 2011 May 27
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Homozygosity mapping in 64 Syrian consanguineous families with non-specific intellectual disability reveals 11 novel loci and high heterogeneity. Eur J Hum Genet. 2011 Nov;19(11):1161-6. Epub 2011 Jun 1
Abou Jamra R, Wohlfart S, Zweier M, Uebe S, Priebe L, Ekici A, Giesebrecht S, Abboud A, Al Khateeb MA, Fakher M, Hamdan S, Ismael A, Muhammad S, Nöthen MM, Schumacher J, Reis A
