Optimization of passive search processes with application to particle transport and gene regulation in biological cells and diluted solution

• Antragsteller: Professor Dr. Ralf Metzler
• Fachliche Zuordnung: Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 73110949

• Erstellungsjahr: 2011

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In dem Berichtszeitraum wurden drei Aspekte verfolgt, welche relevant sind zum Verständnis von stochastischen Suchprozessen in biologischen Zellen: (a) Modelle der Facilitated Diffusion: Wir haben mehrere neue Aspekte des klassischen Berg von Hippel Facilitated Diffusion Modells für die diffusive Suche von DNA-Bindeproteinen nach ihrer spezifischen Bindestelle auf der DNA untersucht: im Berg von Hippel Modell wird die Intermittenz von dreidimensionaler Volumendiffusion der Bindeproteine und deren eindimensionale Diffusion entlang der DNA beschrieben. Diese beziehen sich auf (α) Intersegmentsprünge, der Übergang des Bindeproteins von einem DNA-Segment auf ein anderes, in der chemischen Distanz weit entferntes Segment, welches durch DNA-Looping aber nahe im einbettenden Raum ist. Unsere theoretischen Ergebnisse sind quantitativ in der Beschreibung von Einzelmolekülmessungen der Partnergruppe Wuite (Amsterdam). Die Hauptarbeit in PNAS von 2009 wurde bereits 27 mal zitiert. (β) Wir haben die effektive Bewegung der Bindeproteine auf der DNA als Abfolge von Volumenexkursionen lokal exakt analytisch untersucht. Interessanterweise führt dies transient auf Superdiffusion auf der DNA, während für lange Zeiten die Ausbreitung ein Plateau annimmt. Die genaue biophysikalische Bedeutung dieser überraschenden Ergebnisse aus normaler Brownscher Bewegung heraus ist derzeit noch offen. (γ) Schließlich haben wir den Austausch zwischen DNA und Volumen für Bindeproteine untersucht, welche sich anomal diffusiv bewegen. Die Austauschdynamik ist demzufolge stark reduziert, was ultimativ auf ein weitaus lokaleres Bild der Genregulierung in lebenden Zellen führen wird. (b) Subdiffusion und Ergodizität: Einzeltrajektorienmessungen von Biopolymeren und Tracerpartikeln in lebenden Zellen zeigen anomale Diffusion selbst kleinerer Transkriptionsfaktoren auf. Dieser Teil des Projektes hat sich mit den physikalischen Grundlagen der Interpretation experimenteller und Simulationsdaten anomaler Diffusion beschäftigt, was sich als ein weit offenes und damit interessantes Feld erwiesen hat. So wurden durch analytische Rechnungen gezeit, daß sich die zeitgemittelten Größen fundamental anders verhalten als die entsprechena den Ensemblemittel (was man als Ergodizitätsbruch interpretieren kann). Diese Information ist sehr wichtig, wenn man gemessenes Verhalten physikalisch richtig interpretieren will. Insbesondere haben wir uns damit auseinandergesetzt, wie man das einer gemessenen Dynamik zugrundeliegende stochastische Verhalten identifizieren kann, und welche Konsequenzen sich für individuelle Teilchen ergeben. Tatsächlich konnte anomales Verhalten und Ergodizitätsbruch in Kollaboration mit experimentellen Gruppen in lebenden Zellen nachgewiesen werden. In einem nächsten Schritt sollen die gewonnenen Erkenntnisse in neue Modelle der Genregulierung unter solcher anomaler Diffusion einfließen. Wir haben zudem eine Reihe von Methoden vorgestellt, mit denen gemessene Daten im Sinne des Zeitmittels einzelner Trajektorien physikalisch korrekt interpretiert werden können. Die hohe Resonanz dieser Untersuchungen spiegelt sich in der hohen Zitierungsrate der entstandenen Veröffentlichungen wider. (c) Translokation durch Membrannanoporen: Im dritten Teilprojekt haben wir uns mit der Passage von (Bio)Polymeren durch Nanoporen in einer Membran befaßt. Dabei sind wir zuerst auf einen Streitpunkt in der aktuellen Literatur bezugs der zugrundeliegenden Skalengesetze eingegangen und konnten zeigen, daß die Ergebnisse der beiden Parteien entgegengesetzen Regimes des gleichen Prozesses darstellen, welche physikalisch der Translokation nahe bzw. fern des thermischen Gleichgewichts entsprechen. Weiterhin haben wir uns mit der Translokation aus bzw. in geometrisch beengte Teilvolumina beschäftigt. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse über die Translokationsdynamik sollen nun in Simulationen des Translokationsprozesses in Situationen des Molecular Crowding einfließen. International haben unsere Ergebnisse über die Zeitmittel anomaler stochastischer Prozesse großes Aufsehen erregt, welche für die physikalisch korrekte Interpretation solcher Messungen fundamental sind. Diese Ergebnisse sind nicht-intuitiv und werden sicher die Denkweise über anomale Diffusionsprozesse verändern. Gleichzeitig werden sie auf ein mehr lokales Bild für die Genregulierung in lebenden Zellen führen. Ein weiteres überraschendes Ergebnis war das Verhalten der effektiven Oberflächendiffusion auf einer DNA durch ein DNA-Bindeprotein. Hier ergibt sich eine transiente Superdiffusion, gefolgt von einer unerwarteten Sättigung der mittleren quadratischen Verschiebung.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Analysis of single particle trajectories: from normal to anomalous diffusion, Acta Phys. Polonica B 40, 1315 (2009)
  R. Metzler, V. Tejedor, J.-H. Jeon, Y. He, W. Deng, S. Burov, and E. Barkai
  
• And did he search for you, and could not find you?, J. Phys. A 42, 434005 (2009)
  R. Metzler, T. Koren, B. v. d. Broek, G. J. L. Wuite, and M. A. Lomholt
  
• Bulk-mediated surface diffusion on a cylinder: propagators and crossovers, Phys. Rev. E 79 040105(R) (2009)
  A. V. Chechkin, I. M. Zaid, M. A. Lomholt, I. M. Sokolov, and R. Metzler
  
• Driven polymer translocation through nanopores: slow versus fast dynamics, Europhys. Lett. 88, 68006 (2009)
  K. Luo, T. Ala-Nissilä, S.-Ch. Ying, and R. Metzler
  
• How subdiffusion changes the kinetics of binding to a surface, Biophys. J. 97, 710 (2009)
  I. M. Zaid, M. A. Lomholt, and R. Metzler
  
• Polymer translocation out of confined environments, Phys. Rev. E 80, 021907 (2009)
  K. Luo, R. Metzler, T. Ala-Nissila, S.-Ch. Ying
  
• Quantitative approach to facilitated diffusion with intersegmental jumping, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106, 8204 (2009)
  M. A. Lomholt, B. v. d. Broek, S.-M. J. Kalisch, G. J. L. Wuite, and R. Metzler
  
• Aging and non-ergodicity beyond the Khinchin theorem, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 13228 (2010)
  S. Burov, R. Metzler, and E. Barkai
  
• Analysis of short subdiffusive time series: scatter of the time averaged mean squared displacement, J. Phys. A 43, 252001 (2010)
  J.-H. Jeon and R. Metzler
  
• Fractional Brownian and generalized Langevin equation motions in confined geometries, Phys. Rev. E 81, 021103 (2010)
  J.-H. Jeon and R. Metzler
  
• Polymer translocation into a fluidic channel through a nanopore, Phys. Rev. E 82, 021922 (2010)
  K. Luo and R. Metzler
  
• Polymer translocation into laterally unbounded confined environments, J. Chem. Phys. 133, 075101 (2010)
  K. Luo and R. Metzler
  
• Polymer translocation through nanopores: parking lot problems, scaling laws and their breakdown, Euro. Phys. J. Special Topics 189, 119 (2010)
  R. Metzler and K. Luo
  
• Quantitative analysis of single particle trajectories: Mean maximal excursion method, Biophys. J. 98, 1364 (2010)
  V. Tejedor, O. Bénichou, R. Voituriez, R. Jungmann, F. Simmel, C. Selhuber-Unkel, L. Oddershede, and R. Metzler
  
• Anomalous diffusion and fractional transport equations, Fractional dynamics in physics, edited by J. Klafter, S.-C. Lim, and R. Metzler, World Scientific, Singapore, 2011
  R. Metzler and J.-H. Jeon
  
• Effective surface motion on a reactive cylinder of particles that perform intermittent bulk diffusion, J. Chem. Phys. 134, 204116 (2011)
  A. V. Chechkin, I. M. Zaid, M. A. Lomholt, I. M. Sokolov, and R. Metzler
  
• In vivo anomalous diffusion and weak ergodicity breaking of lipid granules, Phys. Rev. Lett. 106, 048103 (2011)
  J.-H. Jeon, V. Tejedor, S. Burov, E. Barkai, C. Selhuber-Unkel, K. Berg-Sørensen, L. Oddershede, and R. Metzler
  
• Single particle tracking in systems showing anomalous diffusion: the role of weak ergodicity breaking, Phys. Chem. Chem. Phys. 13, 1800 (2011)
  S. Burov, J.-H. Jeon, R. Metzler, and E. Barkai
  
• The chain sucker: translocation dynamics of a polymer chain into a long narrow channel driven by longitudinal flow, J. Chem. Phys 134, 135102 (2011)
  K. Luo and R. Metzler