Charakterisierung der CD8+-T-Zellen in der Pathogenese der Multiplen Sklerose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine Rolle der CD8+ T-Zellen in der MS-Pathogenese wird durch mehrere kürzlich erschienene Studien impliziert. Vorarbeiten des Antragstellers weisen dabei auf eine besondere Beteiligung der IL-17-produzierenden CD8+ T-Zellen hin, die in entzündlichen MS-Läsionen vermehrt vorkommen und durch eine hohe Expression des Oberflächenmarkers CD161 gekennzeichnet sind. Außerdem tragen praktisch alle CD161hCD8+ T-Zellen einen semi-invarianten T-Zell-Rezeptor (Vα7.2) und gehören somit zu den so genannten Mucosal associated invariant T (MAIT)-Zellen. In unseren Untersuchungen konnten wir eine Verminderung dieser Zellen im Blut von MS-Patienten im Vergleich zu gesunden Individuen feststellen, die mit dem IL-18 Serumspiegel korrelierte. Des Weiteren wurden CD8+ MAIT Zellen in vitro spezifisch durch IL-18 aktiviert und regulierten in Anwesenheit eines zusätzlichen TZR-Stimulus die Oberflächenexpression des Integrins VLA-4 signifikant hoch. VLA-4 ist essentiell für die Infiltration von T-Zellen in das ZNS. In immunhistochemischen Analysen von post mortem Hirngewebe von MS-Patienten konnten wir die Infiltration der CD8+ MAIT-Zellen in MS-Läsionen nachweisen. Unsere Arbeiten weisen also insgesamt darauf hin, dass eine vermehrte Aktivierung der CD8+ MAIT-Zellen durch IL-18 bei MS-Patienten zur Infiltration dieser Zellen ins ZNS und somit zu deren Verminderung im peripheren Blut beitragen könnte. Die erhöhte Expression des IL-7 Rezeptors auf CD8+ MAIT-Zellen, die wir bereits bei MS-Patienten im Vergleich zu gesunden Individuen nachweisen konnten, gibt erste Hinweise darauf, dass die Zellen bei MS-Patienten aufgrund einer vermehrten Aktivierung und Fluktuation in Homöostase relevanten Eigenschaften verändert sind. Die Ursachen und Folgen der erhöhten IL-7 Rezeptor Expression werden in laufenden Analysen von uns untersucht. Mehrere Assoziationsstudien haben gezeigt, dass Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) im DNAM1-Gen das Risiko eine Autoimmunerkrankung zu entwickeln erhöhen. Die funktionelle Relevanz dieser Assoziation und die zugrunde liegenden Mechanismen wurden jedoch bislang nicht untersucht. Durch Korrelation des Haplotyps mit der Expressionsintensität des Proteins auf der Oberfläche von Immunzellen konnten wir zeigen, dass CD4+ regulatorische Gedächtnis-T-Zellen von Trägern des DNAM1-Risikohaplotyps eine verringerte DNAM-1- Expression aufweisen als Zellen von Trägern des protektiven Haplotyps. Zudem wiesen MS- Patienten unabhängig vom Haplotyp eine niedrigere DNAM-1-Expression auf als Zellen von gesunden Individuen. Eine geringe DNAM-1- Expression scheint demnach nicht nur mit einem potentiellen Risikohaplotyp in gesunden Individuen assoziiert zu sein, sondern sogar ein spezifisches Charakteristikum von Gedächtnis-T-Zellen an MS erkrankter Patienten darzustellen. Durch Verwendung heterozygot und homozygot DNAM-1-defizienter Mäuse konnte der Einfluss unterschiedlicher DNAM-1-Expressionsniveaus in vivo untersucht werden. Eine DNAM-1-Defizienz korrelierte mit einer erhöhten Frequenz Foxp3+ regulatorischer T-Zellen (Treg-Zellen) in der Milz, die jedoch im Vergleich zu DNAM-1-suffizienten Treg-Zellen eine verminderte inhibitorische Kapazität aufwiesen. Gleichzeitig führte eine DNAM-1-Defizienz zu einem verschlechterten Verlauf der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Mausmodell der MS. Diese eingeschränkte Inhibition durch regulatorische T-Zellen bei niedriger DNAM-1-Expression könnte dazu führen, dass eine Autoimmunantwort, wie sie im Laufe der Multiplen Sklerose, bzw. der EAE abläuft, nicht adäquat gebremst werden kann und diese zu einer überschießenden Immunantwort und zu einer gesteigerten Immunpathogenese beitragen könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Opposing effects of HLA class I molecules in tuning autoreactive CD8+ T cells in multiple sclerosis. Nat. Med. 2008, 14:1227-1235
Friese MA, Jakobsen KB, Friis L, Etzensperger R, Craner MJ, McMahon RM, Jensen LT, Huygelen V, Jones EY, Bell JI and Fugger L
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From genes to function: the next challenge to understanding multiple sclerosis. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9:408-417
Fugger L, Friese MA and Bell JI
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Pathogenic CD8+ T cells in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2009, 66:132-141
Friese MA and Fugger L
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T cell-mediated autoimmune disease due to low-affinity crossreactivity to common microbial peptides. Immunity. 2009, 30:348-57
Harkiolaki M, Holmes SL, Svendsen P, Gregersen JW, Jensen LT, McMahon R, Friese MA, van Boxel G, Etzensperger R, Tzartos JS, Kranc K, Sainsbury S, Harlos K, Mellins ED, Palace J, Esiri MM, van der Merwe PA, Jones EY, Fugger L
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IL-21 and IL-21 Receptor Expression in Lymphocytes and Neurons in Multiple Sclerosis Brain. Am. J. Pathol. 2011;178:794-802
Tzartos JS, Craner MJ, Friese MA, Jakobsen KB, Newcombe J, Esiri MM, Fugger L
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CD8-mediated inflammatory central nervous system disorders. Curr. Opin. Neurol. 2012, 25:316-21
Willing A, Friese MA
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Neutrophils amplify autoimmune central nervous system infiltrates by maturing local antigen-presenting cells. J Immunol. 2013 Nov 23; 191:4531-9. Epub 2013 Sep 23
Steinbach K, Piedavent M, Bauer S, Neumann JT, Friese MA
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CD8(+) MAIT cells infiltrate into the CNS and alterations in their blood frequencies correlate with IL-18 serum levels in multiple sclerosis. Eur J Immunol. 2014 Jul 10
Willing A, Leach OA, Ufer F, Attfield KE, Steinbach K, Kursawe N, Piedavent M, Friese MA
