In vivo-Dynamik der Interaktion von zytotoxischen T-Zellen und Tumorzellen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Christian Bauer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 74811295

Das Immunsystem ist in der Lage maligne transformierte Zellen zu erkennen und zu eliminieren. Dabei können dendritische Zellen (dendritic cells, DC) als hochspezialisierte Antigen-präsentierende Zellen Tumorantigen-spezifische, T-Zell-vermittelte Immunantworten induzieren. CD8+-T-Zellen differenzieren zu zytotoxischen T-Zellen (cytotoxic T lymphocytes, CTL) und besitzen als solche die Fähigkeit maligne transformierte T-Zellen zu lysieren. Trotz guter Charakterisierung der CTL-Mechanismen in vitro sind die in vivo-Mechanismen der TZell- vermittelten Lyse noch in weiten Teilen unerforscht; gerade die in vivo-Dynamik der Interaktion von T-Zelle und Tumorzelle auf Ebene der einzelnen Zelle ist unbekannt. Die Entwicklung tumorimmunologischer Vakzinestrategien befindet sich in einer kritischen Phase. Erste Ergebnisse klinischer Studien haben gezeigt, dass selbst die Generierung einer optimalen immunologischen Antwort nicht unbedingt zu einem relevanten klinischen Ansprechen führt. Tumoren scheinen sich trotz Vorliegen eines Pools tumorreaktiver TZellen der Lyse durch diese Zellen entziehen zu können. Insofern ist die Untersuchung der Effektorfunktion zytotoxischer T-Zellen und ihre Interaktion mit anderen Zellpopulationen, beispielsweise mit regulatorischen T-Zellen, entscheidend für den zukünftigen Erfolg immuntherapeutischer Strategien. Im Rahmen des beantragten Projekts soll das neuartige Bildgebungsverfahren der Multiphotonen-Intravitalmikroskopie (multiphoton intravital microscopy, MP-IVM) angewandt werden, um diese Fragestellungen zu untersuchen. Durch dynamische Visualisierung der Interaktion von Tumorzelle und CTL sollen die Mechanismen der Zytotoxizität genauer charakterisiert werden. Dabei soll vorerst ein fluoreszenzbasiertes Reportersystem zur Visualisierung sowie zur quantitativen Charakterisierung des Untergangs von Tumorzellen mittels MP-IVM etabliert werden. Mithilfe dieses Systems soll die Interaktion von Tumorzelle und CTL, also die Effektorfunktion der CTL, in vivo untersucht werden. Dabei werden sowohl in vivo als auch in vitro generierte und adoptiv transferierte CTL verwendet. Weiterführend wird die Rolle regulatorischer T-Zellen sowie chemotherapeutischer Substanzen in diesen Modellen untersucht.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Thorsten Roman Mempel, Ph.D.