Mechanismen protektiver versus autoreaktiver B-Zellen beim systemischen Lupus erythematodes

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Dörner
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 74975068

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Im Rahmen dieser Förderung konnten wichtige Merkmale einer antiviralen protektiven Immunantwort (Hauptfocus: Anti-RBD Immunantwort gegen SARS-Cov-2) erhoben werden, da die SARS-Cov2-Pandemie ab Projektbeginn in 2020 wesentlich beeinflusste. Nach der anfänglichen Etablierung zuverlässiger Tests zur sicheren Identifizierung von B-Zell- und T- Zell-Antworten gegen RBD (partiell im Vergleich zu Anti-Tetanus Immunreaktionen) konnten wir wichtige Faktoren für erfolgreiche Immunabwehr beschreiben (z.B. die zugrundeliegende Krankheit: rheumatoide Arthritis, Dialyse, Z.n. Nierentransplantation; Behandlung: Immunsuppressiva, B-Zell-Depletion/Rituximab), die über herkömmliche Faktoren in der Allgemeinbevölkerung (z.B. Alter) hinausgehen. Eindrückliche Ergebnisse wurden hinsichtlich antigenspezifischer Plasmazellen (PZ) erhoben. Im Gesunden menschlichen Knochenmark (KM) beschrieben wir erstmals 10 unterschiedliche PZ-Clans mit einer sehr charakteristischen Zytokinsignatur, darunter eine IL-21-abhängige Fraktion von CD19-langlebigen KMPZ mit Anreicherung von langlebigeren Tetanus -spezifischen KMPZ. Weitere KMPZ-Studien untersuchten die Coexpression von CD56 auf CD19low und CD19- KMPZ. Von besonderem Interesse ist, dass CD19-CD56+ KMPZ keine RBD-spezifischen Klone enthielten, während sie signifikant TT-spezifische KMPZ beherbergen. Auf transkriptioneller Ebene wiesen NCAM- 1+(kodiert CD56)/CD19- KMPZ ein transkriptionelles Profil von Langlebigkeit und ausgeprägter Aktivität im Sinne intensiver Zell-Zell-Interaktion auf. Fortführende Studien untersuchen derzeit autoimmune PZ-Klone bei Patienten. Eine weitere wichtige Beobachtung war die Identifikation einer kritischen Schwelle von 10 B-Zellen/ul für eine erfolgreiche IgG- Induktion sowie die Aktivierung von CD4-T-Zellen, die bei Anti-CD20 behandelten Patienten erhoben wurde. Zudem konnten wir erstmals eine Population von CD19low/CXCR5- Präplasmablasten beschreiben, welche nach Impfung gegen Coronavirus bei Gesunden als auch bei aktiven Lupuspatienten erhöht ist. Diese Zellen haben funktionelle Eigenschaften von Gedächtnis B-Zellen mit hyporesponsivem BCR (anergisch postaktiviert/erschöpft), welche aber auf TLR 7/8 sowie über CD40 auf T-Zellaktivierung uneingeschränkt reagieren können. Die Konvergenz von angeborenen und adaptiven Immunsignalwegen, insbesondere durch antigenerfahrene Gedächtnis-B-Zellen, ist kritisch für die Rolle von B-Zellen zur antiviralen Protektion als auch bei systemischen Autoimmunerkrankungen. Bezogen auf die ursprüngliche Projekthypothese, dass systemische Autoimmunreaktionen auf der Ebene der B-Zellen bzw. PZ den Prinzipien einer herkömmlichen primären oder sekundären Immunreaktion folgen, deuten die verfügbaren Daten darauf hin, dass die Abweichungen in den autoimmunen B-Zell-Reaktionen nicht einfach auf primäre oder sekundäre Reaktionen (z. B. gegen TT) zurückzuführen sind, sondern weitgehend den Prinzipien von antiviralen Immunantworten folgen. Diese Ergebnisse haben Implikationen für das tiefere Verständnis von unterschiedlichen Antworten durch B- und Plasmazellen, die wesentlich durch die Eigenschaften der Antigene als auch der zugrundeliegenden T-Zellaktivierung bestimmt werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Elevated STAT1 expression but not phosphorylation in lupus B cells correlates with disease activity and increased plasmablast susceptibility. Rheumatology, 59(11), 3435-3442.
  Aue, Arman; Szelinski, Franziska; Weißenberg, Sarah Y.; Wiedemann, Annika; Rose, Thomas; Lino, Andreia C. & Dörner, Thomas
  
• Human CD27+ memory B cells colonize a superficial follicular zone in the palatine tonsils with similarities to the spleen. A multicolor immunofluorescence study of lymphoid tissue. PLOS ONE, 15(3), e0229778.
  Lettau, Marie; Wiedemann, Annika; Schrezenmeier, Eva Vanessa; Giesecke-Thiel, Claudia & Dörner, Thomas
  
• Therapeutic implications of the anergic/postactivated status of B cells in systemic lupus erythematosus. RMD Open, 6(2), e001258.
  Dörner, Thomas; Szelinski, Franziska; Lino, Andreia C. & Lipsky, Peter E.
  
• Toll-like receptor signalling in B cells during systemic lupus erythematosus. Nature Reviews Rheumatology, 17(2), 98-108.
  Fillatreau, Simon; Manfroi, Benoît & Dörner, Thomas
  
• Altered increase in STAT1 expression and phosphorylation in severe COVID‐19. European Journal of Immunology, 52(1), 138-148.
  Rincon‐Arevalo, Hector; Aue, Arman; Ritter, Jacob; Szelinski, Franziska; Khadzhynov, Dmytro; Zickler, Daniel; Stefanski, Luisa; Lino, Andreia C.; Körper, Sixten; Eckardt, Kai‐Uwe; Schrezenmeier, Hubert; Dörner, Thomas & Schrezenmeier, Eva V.
  
• B and T Cell Responses after a Third Dose of SARS-CoV-2 Vaccine in Kidney Transplant Recipients. Journal of the American Society of Nephrology, 32(12), 3027-3033.
  Schrezenmeier, Eva; Rincon-Arevalo, Hector; Stefanski, Ana-Luisa; Potekhin, Alexander; Staub-Hohenbleicher, Henriette; Choi, Mira; Bachmann, Friederike; Proβ, Vanessa; Hammett, Charlotte; Schrezenmeier, Hubert; Ludwig, Carolin; Jahrsdörfer, Bernd; Lino, Andreia C.; Eckardt, Kai-Uwe; Kotsch, Katja; Dörner, Thomas; Budde, Klemens; Sattler, Arne & Halleck, Fabian
  
• B cells in systemic lupus erythematosus. Current Opinion in Rheumatology, 34(2), 125-132.
  Szelinski, Franziska; Lino, Andreia C. & Dörner, Thomas
  
• BTLA Expression and Function Are Impaired on SLE B Cells. Frontiers in Immunology, 12.
  Wiedemann, Annika; Lettau, Marie; Weißenberg, Sarah Y.; Stefanski, Ana-Luisa; Schrezenmeier, Eva-Vanessa; Rincon-Arevalo, Hector; Reiter, Karin; Alexander, Tobias; Hiepe, Falk; Lino, Andreia C. & Dörner, Thomas
  
• Deep Phenotyping of CD11c+ B Cells in Systemic Autoimmunity and Controls. Frontiers in Immunology, 12.
  Rincon-Arevalo, Hector; Wiedemann, Annika; Stefanski, Ana-Luisa; Lettau, Marie; Szelinski, Franziska; Fuchs, Sebastian; Frei, Andreas Philipp; Steinberg, Malte; Kam-Thong, Tony; Hatje, Klas; Keller, Baerbel; Warnatz, Klaus; Radbruch, Andreas; Lino, Andreia C.; Schrezenmeier, Eva & Dörner, Thomas
  
• Immune checkpoints and the multiple faces of B cells in systemic lupus erythematosus. Current Opinion in Rheumatology, 33(6), 592-597.
  Stefanski, Ana-Luisa & Dörner, Thomas
  
• Immunogenicity of COVID-19 Tozinameran Vaccination in Patients on Chronic Dialysis. Frontiers in Immunology, 12.
  Schrezenmeier, Eva; Bergfeld, Leon; Hillus, David; Lippert, Joerg-Detlev; Weber, Ulrike; Tober-Lau, Pinkus; Landgraf, Irmgard; Schwarz, Tatjana; Kappert, Kai; Stefanski, Ana-Luisa; Sattler, Arne; Kotsch, Katja; Dörner, Thomas; Sander, Leif Erik; Budde, Klemens; Halleck, Fabian; Kurth, Florian; Corman, Victor Max & Choi, Mira
  
• Impaired humoral immunity to SARS-CoV-2 BNT162b2 vaccine in kidney transplant recipients and dialysis patients. Science Immunology, 6(60), eabj1031.
  Rincon-Arevalo, Hector; Choi, Mira; Stefanski, Ana-Luisa; Halleck, Fabian; Weber, Ulrike; Szelinski, Franziska; Jahrsdörfer, Bernd; Schrezenmeier, Hubert; Ludwig, Carolin; Sattler, Arne; Kotsch, Katja; Potekhin, Alexander; Chen, Yidan; Burmester, Gerd R.; Eckardt, Kai-Uwe; Guerra, Gabriela Maria; Durek, Pawel; Heinrich, Frederik; Ferreira-Gomes, Marta ... & Dörner, Thomas
  
• SARS-CoV-2 in severe COVID-19 induces a TGF-β-dominated chronic immune response that does not target itself. Nature Communications, 12(1).
  Ferreira-Gomes, Marta; Kruglov, Andrey; Durek, Pawel; Heinrich, Frederik; Tizian, Caroline; Heinz, Gitta Anne; Pascual-Reguant, Anna; Du, Weijie; Mothes, Ronja; Fan, Chaofan; Frischbutter, Stefan; Habenicht, Katharina; Budzinski, Lisa; Ninnemann, Justus; Jani, Peter K.; Guerra, Gabriela Maria; Lehmann, Katrin; Matz, Mareen; Ostendorf, Lennard ... & Mashreghi, Mir-Farzin
  
• B Cell Characteristics at Baseline Predict Vaccination Response in RTX Treated Patients. Frontiers in Immunology, 13.
  Stefanski, Ana-Luisa; Rincon-Arevalo, Hector; Schrezenmeier, Eva; Karberg, Kirsten; Szelinski, Franziska; Ritter, Jacob; Chen, Yidan; Jahrsdörfer, Bernd; Ludwig, Carolin; Schrezenmeier, Hubert; Lino, Andreia C. & Dörner, Thomas
  
• B Cell Numbers Predict Humoral and Cellular Response Upon SARS–CoV‐2 Vaccination Among Patients Treated With Rituximab. Arthritis & Rheumatology, 74(6), 934-947.
  Stefanski, Ana‐Luisa; Rincon‐Arevalo, Hector; Schrezenmeier, Eva; Karberg, Kirsten; Szelinski, Franziska; Ritter, Jacob; Jahrsdörfer, Bernd; Schrezenmeier, Hubert; Ludwig, Carolin; Sattler, Arne; Kotsch, Katja; Chen, Yidan; Claußnitzer, Anne; Haibel, Hildrun; Proft, Fabian; Guerra, Gabriela; Durek, Pawel; Heinrich, Frederik; Ferreira‐Gomes, Marta ... & Dörner, Thomas
  
• B- and Plasma Cell Subsets in Autoimmune Diseases: Translational Perspectives. Journal of Investigative Dermatology, 142(3), 811-822.
  Dang, Van Duc; Stefanski, Ana-Luisa; Lino, Andreia C. & Dörner, Thomas
  
• CD39 and CD326 Are Bona Fide Markers of Murine and Human Plasma Cells and Identify a Bone Marrow Specific Plasma Cell Subpopulation in Lupus. Frontiers in Immunology, 13.
  Dang, Van Duc; Mohr, Elodie; Szelinski, Franziska; Le Tuan, Anh; Ritter, Jacob; Hinnenthal, Timo; Stefanski, Ana-Luisa; Schrezenmeier, Eva; Ocvirk, Soeren; Hipfl, Christian; Hardt, Sebastian; Cheng, Qingyu; Hiepe, Falk; Löhning, Max; Dörner, Thomas & Lino, Andreia C.
  
• Cytokine levels associated with favorable clinical outcome in the CAPSID randomized trial of convalescent plasma in patients with severe COVID-19. Frontiers in Immunology, 13.
  Körper, Sixten; Schrezenmeier, Eva Vanessa; Rincon-Arevalo, Hector; Grüner, Beate; Zickler, Daniel; Weiss, Manfred; Wiesmann, Thomas; Zacharowski, Kai; Kalbhenn, Johannes; Bentz, Martin; Dollinger, Matthias M.; Paul, Gregor; Lepper, Philipp M.; Ernst, Lucas; Wulf, Hinnerk; Zinn, Sebastian; Appl, Thomas; Jahrsdörfer, Bernd; Rojewski, Markus ... & Schrezenmeier, Hubert
  
• Efficient CRISPR-Cas9-mediated mutagenesis in primary human B cells for identifying plasma cell regulators. Molecular Therapy - Nucleic Acids, 30, 621-632.
  Le, Tuan Anh; Chu, Van Trung; Lino, Andreia C.; Schrezenmeier, Eva; Kressler, Christopher; Hamo, Dania; Rajewsky, Klaus; Dörner, Thomas & Dang, Van Duc
  
• Induction of cross-reactive, mucosal anti-SARS-CoV-2 antibody responses in rheumatoid arthritis patients after 3rd dose of COVID-19 vaccination. Journal of Autoimmunity, 133, 102918.
  Bondareva, M.; Letz, P.; Karberg, K.; Schrezenmeier, E.; Semin, I.; Rincon-Arevalo, H.; Dörner, T.; Mashreghi, M.F.; Stefanski, A.-L. & Kruglov, A.A.
  
• Persistent but atypical germinal center reaction among 3rd SARS-CoV-2 vaccination after rituximab exposure. Frontiers in Immunology, 13.
  Stefanski, Ana-Luisa; Rincon-Arevalo, Hector; Schrezenmeier, Eva; Karberg, Kirsten; Szelinski, Franziska; Ritter, Jacob; Chen, Yidan; Meisel, Christian; Jahrsdörfer, Bernd; Ludwig, Carolin; Schrezenmeier, Hubert; Lino, Andreia C. & Dörner, Thomas
  
• Plasmablast‐like Phenotype Among Antigen‐Experienced CXCR5–CD19low B Cells in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis & Rheumatology, 74(9), 1556-1568.
  Szelinski, Franziska; Stefanski, Ana Luisa; Schrezenmeier, Eva; Rincon‐Arevalo, Hector; Wiedemann, Annika; Reiter, Karin; Ritter, Jacob; Lettau, Marie; Dang, Van Duc; Fuchs, Sebastian; Frei, Andreas P.; Alexander, Tobias; Lino, Andreia C. & Dörner, Thomas
  
• Temporary antimetabolite treatment hold boosts SARS-CoV-2 vaccination–specific humoral and cellular immunity in kidney transplant recipients. JCI Insight, 7(9).
  Schrezenmeier, Eva; Rincon-Arevalo, Hector; Jens, Annika; Stefanski, Ana-Luisa; Hammett, Charlotte; Osmanodja, Bilgin; Koch, Nadine; Zukunft, Bianca; Beck, Julia; Oellerich, Michael; Proß, Vanessa; Stahl, Carolin; Choi, Mira; Bachmann, Friederike; Liefeldt, Lutz; Glander, Petra; Schütz, Ekkehard; Bornemann-Kolatzki, Kirsten; López, del Moral Covadonga ... & Budde, Klemens
  
• Cross-regulation of antibody responses against the SARS-CoV-2 Spike protein and commensal microbiota via molecular mimicry. Cell Host & Microbe, 31(11), 1866-1881.e10.
  Bondareva, Marina; Budzinski, Lisa; Durek, Pawel; Witkowski, Mario; Angermair, Stefan; Ninnemann, Justus; Kreye, Jakob; Letz, Philine; Ferreira-Gomes, Marta; Semin, Iaroslav; Guerra, Gabriela Maria; Momsen, Reincke S.; Sánchez-Sendin, Elisa; Yilmaz, Selin; Sempert, Toni; Heinz, Gitta Anne; Tizian, Caroline; Raftery, Martin; Schönrich, Günther ... & Kruglov, Andrey A.
  
• Transcriptional profiling upon T cell stimulation reveals down-regulation of inflammatory pathways in T and B cells in SLE versus Sjögren’s syndrome. npj Systems Biology and Applications, 9(1).
  Kwon, Gino; Wiedemann, Annika; Steinheuer, Lisa M.; Stefanski, Ana-Luisa; Szelinski, Franziska; Racek, Tomas; Frei, Andreas Philipp; Hatje, Klas; Kam-Thong, Tony; Schubert, David; Schindler, Thomas; Dörner, Thomas & Thurley, Kevin
  
• Translational implications of newly characterized pathogenic pathways in systemic lupus erythematosus. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 37(4), 101864.
  Gatto, Mariele; Depascale, Roberto; Stefanski, Ana Luisa; Schrezenmeier, Eva & Dörner, Thomas
  
• Dysregulation of immune checkpoint molecules as a characteristic of autoimmune congenital heart block. Annals of the Rheumatic Diseases, 83(11), 1598-1600.
  Stefanski, Ana-Luisa; Rincon-Arevalo, Hector; Dressler-Steinbach, Iris; Nomovi, Nadja; Mackert, Alma; Aue, Arman; Ritter, Jacob; Wiedemann, Annika; Szelinski, Franziska; Schrezenmeier, Eva; Kühl, Anja A.; Lino, Andreia C.; Henrich, Wolfgang & Dörner, Thomas
  
• Elevated unphosphorylated STAT1 and IRF9 in T and B cells of primary sjögren's syndrome: Novel biomarkers for disease activity and subsets. Journal of Autoimmunity, 147, 103243.
  Ritter, Jacob; Szelinski, Franziska; Aue, Arman; Stefanski, Ana-Luisa; Rincon-Arevalo, Hector; Chen, Yidan; Nitschke, Eduard; Dang, Van Duc; Wiedemann, Annika; Schrezenmeier, Eva; Lino, Andreia C. & Dörner, Thomas
  
• Recruitment of plasma cells from IL-21-dependent and IL-21-independent immune reactions to the bone marrow. Nature Communications, 15(1).
  Ferreira-Gomes, Marta; Chen, Yidan; Durek, Pawel; Rincon-Arevalo, Hector; Heinrich, Frederik; Bauer, Laura; Szelinski, Franziska; Guerra, Gabriela Maria; Stefanski, Ana-Luisa; Niedobitek, Antonia; Wiedemann, Annika; Bondareva, Marina; Ritter, Jacob; Lehmann, Katrin; Hardt, Sebastian; Hipfl, Christian; Hein, Sascha; Hildt, Eberhard; Matz, Mareen ... & Mashreghi, Mir-Farzin
  
• The essential roles of memory B cells in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Nature Reviews Rheumatology, 20(12), 770-782.
  Dörner, Thomas & Lipsky, Peter E.
  
• UNC93B1 variants underlie TLR7-dependent autoimmunity. Science Immunology, 9(92).
  Wolf, Christine; Lim, Ee Lyn; Mokhtari, Mohammad; Kind, Barbara; Odainic, Alexandru; Lara-Villacanas, Eusebia; Koss, Sarah; Mages, Simon; Menzel, Katharina; Engel, Kerstin; Dückers, Gregor; Bernbeck, Benedikt; Schneider, Dominik T.; Siepermann, Kathrin; Niehues, Tim; Goetzke, Carl Christoph; Durek, Pawel; Minden, Kirsten; Dörner, Thomas ... & Lee-Kirsch, Min Ae