Analyse und Modulation CD4+CD25+Foxp3+ regulatorischer und IL-17 produzierender T-Zellen in murinen Colitismodellen anhand Foxp3-RFP/IL-17-GFP Reporter Mäuse
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel der Arbeit war es regulatorische (Foxp3+ Treg und Tr1) und Effektor (TH1 und TH17) T-Zellen im Rahmen einer Darmentzündung zu untersuchen. Interessanterweise implizierten unsere initialen Untersuchungen, dass die Kontrolle einer TH17 dominierten Darmentzündung im Colon durch Treg abhängig von einem intakten IL-10 Signalweg in den Effektor T-Zellen war, während dies bei einer TH1 dominierten Entzündung nicht der Fall war. Unsere Ergebnisse deuteten folglich darauf hin, dass IL-10 einen direkten Effekt auf T-Zellen insbesondere auf TH17 Zellen haben könnte. Wir testeten diese Hypothese in einem Modell einer transienten Entzündung im Dünndarm, die durch die Injektion von CD3-Antikörper ausgelöst wird. Wir wählten dieses Model, da Vorarbeiten des Gastlabors gezeigt hatten, dass IL-10 produzierenden regulatorische T-Zellen in diesem Modell induziert werden, und da die Injektion von CD3-Antikörper bereits als Therapie für Autoimmunerkrankungen im Menschen verwendet wird. Wir fanden, dass auch in diesem Model eine Blockierung des IL-10 Signalwegs spezifisch in den T-Zellen zu einer selektiven Expansion von TH17 Zellen führte, während die Anzahl von TH1 Zellen nicht verändert war. In weiteren Transferexperimenten konnten wir zeigen, dass Foxp3+ (Treg) und Foxp3- CD4+ regulatorische T-Zellen (Tr1) TH17 Zellen direkt via IL-10 kontrollierten. Überraschenderweise fanden wir auch, dass 30% der TH17 Zellen in diesem Model IL-10 produzierten. In weiteren Untersuchungen zeigte sich, dass die Gabe von CD3 Antikörper zu einer Rekrutierung von TH17 Zellen selektiv in den Dünndarm führt, wo diese entweder ins Darmlumen eliminiert oder in immune suppressive regulatorische TH17 Zellen (rTH17) umprogrammiert werden. Letztendlich konnten wir zeigen, dass dieser Mechanismus der Toleranzinduktion nicht nur bei der Injektion von CD3-Antikörper statt findet. Vielmehr handelte es sich hierbei um einen generellen Mechanismus der auch bei viralen und bakteriellen Infekten wichtig war, um eine überschießenden Immunreaktion, die potenziell lebensbedrohlich ist, zu kontrollieren. Ziel unserer künftigen Arbeiten ist es den Mechanismus dieser Toleranzinduktion besser zu verstehen, mit dem Ziel eine bessere Therapie für Autoimmunerkrankungen zu finden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- 2011. Control of TH17 cells occurs in the Small Intestine. Nature
Esplugues, E., S. Huber, N. Gagliani, A. E. Hauser, T. Town, Y. Y. Wan, W. O’Connor, A. Rongvaux, N. V. Rooijen, A. M. Haberman, Y. Iwakura, V. K. Kuchroo, J. K. Kolls, J. A. Bluestone, K. C. Herold, and R. A. Flavell
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nature10228) - 2011. Memory/effector (CD45RB(lo)) CD4 T cells are controlled directly by IL-10 and cause IL-22-dependent intestinal pathology. J Exp Med 208:1027-1040
Kamanaka, M., S. Huber, L. A. Zenewicz, N. Gagliani, C. Rathinam, W. O'Connor, Jr., Y. Y. Wan, S. Nakae, Y. Iwakura, L. Hao, and R. A. Flavell
- 2011. Th17 cells express interleukin-10 receptor and are controlled by Foxp3 and Foxp3+ regulatory CD4+ T cells in an interleukin-10-dependent manner. Immunity 34:554-565
Huber, S., N. Gagliani, E. Esplugues, W. O'Connor, Jr., F. J. Huber, A. Chaudhry, M. Kamanaka, Y. Kobayashi, C. J. Booth, A. Y. Rudensky, M. G. Roncarolo, M. Battaglia, and R. A. Flavell
