Die Rolle von lnterleukin-6 als neuritogener und neuroprotektiver Faktor für Retinale Ganglienzellen
Final Report Abstract
Im Rahmen des geförderten Projektes wurde die Rolle von Interleukin-6 (IL-6) sowie seiner stromabwärtsliegenden Signalwege bei der axonalen Regeneration und Neurodegeneration von axotomierten Retinalen Ganglienzellen (RGZ) in verschiedenen Zellkultur- und in vivo-Modellen untersucht. Zu diesem Zweck wurden die entsprechenden murinen Regenerationsund Neuroprotektionsmodelle erfolgreich im Labor des Antragstellers etabliert und dabei zusätzlich die Fragestellung zur Rolle von CNTF und LIF bei der Vermittlung der positiven Effekte einer Inflammatorischen Stimulation (IS) untersucht. Dabei konnte bestätigt werden, dass CNTF und LIF essentielle Faktoren in diesem Zusammenhang darstellen. Bezugnehmend auf die Rolle von IL-6 konnte festgestellt werden, dass die intraretinale Expression von IL-6 nach einer IS im Auge deutlich zunimmt und adulte RGZ den zur Signaltransduktion notwendigen IL-6-Rezeptor (full-length) exprimieren. In Zellkultur wurde nachgewiesen, dass IL-6 das Neuritenwachstum von adulten RGZ konzentrationsabhängig stimuliert und diese Prozesse von der Aktivierung der JAK/STAT3- und PI3K/AKT/mTOR-Signalwege abhängig sind. Es wurde auch demonstriert, dass IL-6 im Gegensatz zu CNTF disinhibitorische Effekte gegenüber Myelin besitzt und somit das Neuritenwachstum auf inhibitorischen Substraten fördert. In verschiedenen Sehnervläsion-Modellen der Ratte und Maus wurde dargelegt, dass intravitreal appliziertes IL-6 die Regeneration von Axonen in den gequetschten Sehnerv in vivo ermöglicht, dabei aber keine neuroprotektiven Effekte induziert. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die regenerationsfördernden Effekte einer IS in IL-6-defizienten Mäusen deutlich gegenüber entsprechenden wild-typ-Mäusen reduziert sind. Diese Daten legen daher den Schluss nahe, dass IL-6 ein weiterer relevanter regenerationsfördernder Faktor für RGZ darstellt und an der Vermittlung der positiven Effekte einer Linsenverletzung funktionell beteiligt ist. Im Rahmen dieses Projektes wurde zudem gezeigt, dass durch den spezifischen Knockout von STAT3 in RGZ die regenerationsfördernden und neuroprotektiven Effekte einer IS partiell aufgehoben werden, wodurch die Relevanz des JAK/STAT3-Signalwegs bei axonalen Regenerationsprozessen von RGZ unterstrichen wird. Ein weiteres Ergebnis dieses Projektes ist die Entdeckung, dass die positiven Effekte einer Linsenverletzung ebenfalls durch die intravitreale Applikation des Toll-like-Rezeptor 2 Agonisten Pam3Cys induziert werden kann.
Publications
- Einfluss von Makrophagen und IL-6 auf die axonale Regeneration retinaler Ganglienzellen bei der adulten Ratte
Thomas Hauk
- Molecular mechanisms mediating neuroprotection and axon regeneration in mature retinal ganglion cells
Marco Leibinger
- Molecular mechanisms underlying the switch of mature retinal ganglion cells to a regenerative state after inflammatory stimulation
Adrienne Müller
- (2009) Neuroprotective and axon growth-promoting effects following inflammatory stimulation on mature retinal ganglion cells in mice depend on ciliary neurotrophic factor and leukemia inhibitory factor. J Neurosci 29:14334-14341
Leibinger M, Muller A, Andreadaki A, Hauk TG, Kirsch M, Fischer D
- (2010) Stimulation of axon regeneration in the mature optic nerve by intravitreal application of the toll-like receptor 2 agonist Pam3Cys. Invest Ophthalmol Vis Sci 51:459-464
Hauk TG, Leibinger M, Muller A, Andreadaki A, Knippschild U, Fischer D
- (2012) Promoting optic nerve regeneration. Progress in retinal and eye research 31:688-701
Fischer D, Leibinger M
- (2013) Interleukin-6 contributes to CNS axon regeneration upon inflammatory stimulation. Cell Death Dis 4:e609
Leibinger M, Muller A, Gobrecht P, Diekmann H, Andreadaki A, Fischer D
(See online at https://doi.org/10.1038/cddis.2013.126) - (2013) Neuronal STAT3 activation is essential for CNTF- and inflammatory stimulation-induced CNS axon regeneration. Cell Death Dis 4:e805
Leibinger M, Andreadaki A, Diekmann H, Fischer D
(See online at https://doi.org/10.1038/cddis.2013.310)
