Characterization of the ciliary flow sensor and its role in epithelial cell polarity
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die polyzystische Nierenerkrankung ist eine erbliche Krankheit, bei der sich Nierenkanälchen ausbeulen, abtrennen und zu runden flüssigkeitsgefüllten Räumen werden. Diese sogenannten Zysten durchsetzen die Niere. Die Zysten werden mehr und nehmen an Grösse zu. Dies führt über Jahre zu einer sehr starken Vergrösserung der Nieren und zur Verschlechterung der Nierenfunktion. Bei den meisten der Betroffenen kommt es zu einem Nierenversagen, so dass eine Nierentransplantation oder eine Dialysebehandlung notwendig wird. Die Erkrankung ist häufig, in Deutschland sind geschätzt 80.000 Menschen betroffen. Die Ursache liegt in einer Veränderung der Gene PKD1 oder PKD2. Der Mechanismus, wie dadurch die Erkrankung entsteht, ist unbekannt. Man geht davon aus, dass die Zellen der Innenhaut von Nierenkanälchen einen Rückschritt in Verhaltensweisen der Embryonalentwicklung machen und sich stärker teilen, was zu Zysten und Nierenvergrösserung führt. Mittlerweile ist bekannt, dass auch Zilien eine Rolle bei dieser Krankheit spielen. Zilien sind haarförmige Anhängsel der Zellen. Sie ragen aus den Innenhautzellen der Nierenkanälchen hinaus und werden von fliessendem Urin umgebogen. Man geht davon aus, dass sie Flussmesser sind und Signale an das Zellinnere weiterleiten. Die Grundlage für dieses Projekt war die Vermutung, dass Zilien durch die Veränderung von PKD1 oder PKD2 nicht normal funktionieren und falschen Signale senden, welche zur Zystenbildung führen. Um diese Vermutung zu untersuchen wurden Innenhautzellen aus der Niere in Flusskammern gezüchtet und der Einfluss von Zilien, von PKD1 und PKD2 auf die Signale in den Zellen untersucht. Ein wichtiges Ergebnis dieses Projektes ist, dass Zilien durch Umbiegen die Zelle dazu anhalten klein zu bleiben. Wenn die Zilie oder PKD1 nicht funktionieren, werden die Zellen grösser. Dies ist eine wichtige Voraussetzung für die Zellteilung und kann eine Zellvermehrung erklären. Ein Medikament, das in diesen Signalweg eingreift, ist das Metformin. Aktuell wird von anderen Arbeitsgruppen in ersten Studien untersucht, ob es zur Behandlung der erblichen Zystennierenkrankheit geeignet ist. Weiterhin wurde beobachtet, dass das Biegen der Zilie hilft, einen Rückschritt in die Embryonalentwicklung zu verhindern. Untersuchungen an einem Tiermodell für Zystennieren zeigen, dass sich die Ergebnisse aus den Flusskammerversuchen in den krankhaften Veränderungen der Niere widerspiegeln. Ein Fachartikel über Teile dieser Ergebnisse wurde 2011 mit dem Galenus-von-Pergamon Preis für experimentelle Pharmakologie geehrt, welcher dem Projektleiter von der damaligen Bundes-Forschungsministerin verliehen wurde. Die hier gewonnen Erkenntnisse waren ausserdem Grundlage für die Verleihung des Volhard Preises der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie an den Projektleiter im Jahr 2012.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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TRPP2 channels regulate apoptosis through the Ca2+ concentration in the endoplasmic reticulum. EMBO J 28, 490-499 (2009)
Wegierski T, Steffl D, Kopp C, Tauber R, Buchholz B, Nitschke R, Kuehn EW, Walz G, and Kottgen M
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Differential role of Rab proteins in ciliary trafficking: Rab23 regulates smoothened levels. J Cell Sci 123, 1460-1467 (2010)
Boehlke C, Bashkurov M, Buescher A, Krick T, John AK, Nitschke R, Walz G, and Kuehn EW
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Inversin relays Frizzled-8 signals to promote proximal pronephros development. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 20388-20393 (2010)
Lienkamp S, Ganner A, Boehlke C, Schmidt T, Arnold SJ, Schafer T, Romaker D, Schuler J, Hoff S, Powelske C, Eifler A, Kronig C, Bullerkotte A, Nitschke R, Kuehn EW, Kim E, Burkhardt H, Brox T, Ronneberger O, Gloy J, and Walz G
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Primary cilia regulate mTORC1 activity and cell size through Lkb1. Nat Cell Biol 12, 1115-1122 (2010)
Boehlke C, Kotsis F, Patel V, Braeg S, Voelker H, Bredt S, Beyer T, Janusch H, Hamann C, Godel M, Muller K, Herbst M, Hornung M, Doerken M, Kottgen M, Nitschke R, Igarashi P, Walz G, and Kuehn EW
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mTOR and rapamycin in the kidney: signaling and therapeutic implications beyond immunosuppression. Kidney Int 79, 502-511 (2011)
Huber TB, Walz G, and Kuehn EW
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ANKS6 is a central component of a nephronophthisis module linking NEK8 to INVS and NPHP3. Nat Genet 45, 951-956 (2013)
Hoff S, Halbritter J, Epting D, Frank V, Nguyen TM, van Reeuwijk J, Boehlke C, Schell C, Yasunaga T, Helmstadter M, Mergen M, Filhol E, Boldt K, Horn N, Ueffing M, Otto EA, Eisenberger T, Elting MW, van Wijk JA, Bockenhauer D, Sebire NJ, Rittig S, Vyberg M, Ring T, Pohl M, Pape L, Neuhaus TJ, Elshakhs NA, Koon SJ, Harris PC, Grahammer F, Huber TB, Kuehn EW, Kramer-Zucker A, Bolz HJ, Roepman R, Saunier S, Walz G, Hildebrandt F, Bergmann C, and Lienkamp SS
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The ciliary flow sensor and polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 28, 518-526 (2013)
Kotsis F, Boehlke C, and Kuehn EW
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A Cilia Independent Role of Ift88/Polaris during Cell Migration. PLoS One 10, e0140378 (2015)
Boehlke C, Janusch H, Hamann C, Powelske C, Mergen M, Herbst H, Kotsis F, Nitschke R, and Kuehn EW
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The Rac1 regulator ELMO controls basal body migration and docking in multiciliated cells through interaction with Ezrin. Development 142, 1553 (2015)
Epting D, Slanchev K, Boehlke C, Hoff S, Loges NT, Yasunaga T, Indorf L, Nestel S, Lienkamp SS, Omran H, Kuehn EW, Ronneberger O, Walz G, and Kramer-Zucker A
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Efficient genome editing of differentiated renal epithelial cells. Pflugers Arch 469, 303-311 (2017)
Hofherr A, Busch T, Huber N, Nold A, Bohn A, Viau A, Bienaime F, Kuehn EW, Arnold SJ, and Kottgen M
