Characterization of the ciliary flow sensor and its role in epithelial cell polarity
Final Report Abstract
Die polyzystische Nierenerkrankung ist eine erbliche Krankheit, bei der sich Nierenkanälchen ausbeulen, abtrennen und zu runden flüssigkeitsgefüllten Räumen werden. Diese sogenannten Zysten durchsetzen die Niere. Die Zysten werden mehr und nehmen an Grösse zu. Dies führt über Jahre zu einer sehr starken Vergrösserung der Nieren und zur Verschlechterung der Nierenfunktion. Bei den meisten der Betroffenen kommt es zu einem Nierenversagen, so dass eine Nierentransplantation oder eine Dialysebehandlung notwendig wird. Die Erkrankung ist häufig, in Deutschland sind geschätzt 80.000 Menschen betroffen. Die Ursache liegt in einer Veränderung der Gene PKD1 oder PKD2. Der Mechanismus, wie dadurch die Erkrankung entsteht, ist unbekannt. Man geht davon aus, dass die Zellen der Innenhaut von Nierenkanälchen einen Rückschritt in Verhaltensweisen der Embryonalentwicklung machen und sich stärker teilen, was zu Zysten und Nierenvergrösserung führt. Mittlerweile ist bekannt, dass auch Zilien eine Rolle bei dieser Krankheit spielen. Zilien sind haarförmige Anhängsel der Zellen. Sie ragen aus den Innenhautzellen der Nierenkanälchen hinaus und werden von fliessendem Urin umgebogen. Man geht davon aus, dass sie Flussmesser sind und Signale an das Zellinnere weiterleiten. Die Grundlage für dieses Projekt war die Vermutung, dass Zilien durch die Veränderung von PKD1 oder PKD2 nicht normal funktionieren und falschen Signale senden, welche zur Zystenbildung führen. Um diese Vermutung zu untersuchen wurden Innenhautzellen aus der Niere in Flusskammern gezüchtet und der Einfluss von Zilien, von PKD1 und PKD2 auf die Signale in den Zellen untersucht. Ein wichtiges Ergebnis dieses Projektes ist, dass Zilien durch Umbiegen die Zelle dazu anhalten klein zu bleiben. Wenn die Zilie oder PKD1 nicht funktionieren, werden die Zellen grösser. Dies ist eine wichtige Voraussetzung für die Zellteilung und kann eine Zellvermehrung erklären. Ein Medikament, das in diesen Signalweg eingreift, ist das Metformin. Aktuell wird von anderen Arbeitsgruppen in ersten Studien untersucht, ob es zur Behandlung der erblichen Zystennierenkrankheit geeignet ist. Weiterhin wurde beobachtet, dass das Biegen der Zilie hilft, einen Rückschritt in die Embryonalentwicklung zu verhindern. Untersuchungen an einem Tiermodell für Zystennieren zeigen, dass sich die Ergebnisse aus den Flusskammerversuchen in den krankhaften Veränderungen der Niere widerspiegeln. Ein Fachartikel über Teile dieser Ergebnisse wurde 2011 mit dem Galenus-von-Pergamon Preis für experimentelle Pharmakologie geehrt, welcher dem Projektleiter von der damaligen Bundes-Forschungsministerin verliehen wurde. Die hier gewonnen Erkenntnisse waren ausserdem Grundlage für die Verleihung des Volhard Preises der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie an den Projektleiter im Jahr 2012.
Publications
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