Funktionelle Bedeutung von Six-transmembrane Proteine of Prostate 2 (STAMP2) im Rahmen der Atherogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das 6-Transmembranprotein STAMP2 spielt eine kritische Rolle bei inflammatorischen Prozessen und im Rahmen der systemischen metabolischen Homöostase. STAMP2-Defizienz rekapituliert bei Mäusen die meisten Merkmale des metabolischen Syndroms. Da chronische Inflammation kritisch sowohl im Rahmen des metabolischen Syndroms als auch bei der Atherosklerose ist, wurde die Rolle von STAMP2 in diesem Kontext, sowie die Funktion in Makrophagen untersucht. Die vorliegenden Daten zeigen, dass STAMP2 in Makrophagen exprimiert und dass die Expression differenzierungsabhängig und durch Stimulation mit inflammatorischen Mediatoren robust reguliert wird. Im atherogenen ApoE-/--Hintergrund führte die Defizienz von STAMP2 unabhängig von Veränderungen des systemischen Metabolismus zu beschleunigter Atherogenese in der gesamten Aorta und in der Aortenwurzel. Primäre STAMP2-defiziente Makrophagen zeigten eine verstärkte inflammatorische Antwort auf Lipopolysaccharid und zudem einen verminderten Efflux von Cholesterol. Dies resultierte in einer gesteigerten Schaumzellbildung sowohl in vitro als auch in vivo. Schlussendlich fragten wir, ob diese Veränderungen in Makrophagen verantwortlich für die verstärkte Atherogenese in STAMP2-defizienten Mäusen sind. Knochenmarkstransplantations-Experimente zeigten, dass die Defizienz von STAMP2 in Knochenmarkszellen ausreicht, um im ApoE-/--Hintergrund eine vorzeitige Atherosklerose auszulösen. Die vorliegenden Daten weisen auf eine bedeutende Rolle von STAMP2 in der Kontrolle metabolischer und inflammatorischer Signalwege in Makrophagen und in der Pathogenese der Atherosklerose hin, die unabhängig von Dyslipidämie und systemischen metabolischen Alterationen ist.
