Sex differences in adipose tissue lipolysis and pathological cardiac hypertrophy
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere früheren Studien konnten zeigen, dass die Adipose Triglycerid-Lipase (ATGL) im Fettgewebe ein wichtiger Regulator der physiologischen Herzhypertrophie bei weiblichen Mäusen ist. Das vorliegende Projekte hatte zum Ziel, die Rolle der Fettgewebs-Lipolyse für die Progression der pathologischen Herzhypertrophie/ -insuffizienz zu charakterisieren. Da die Druck-induzierte Herzhypertrophie in der Maus weitaus stärker beim männlichen Geschlecht auftritt, fokussierten wir unsere Analysen zunächst auf männliche Mäuse. Wir konnten zum ersten Mal zeigen, dass die Reduktion der Fettgewebs-Lipolyse in männlichen Mäusen mit fettspezifischer ATGL-Defizienz (atATGL-KO) zu einer Verbesserung der Druck-induzierten Herzinsuffizienz führt. Als potentielle kausale Faktoren, identifizierten wir mittels MS-basierter Analyse verschiedene zirkulierende FA-Spezies, die in atATGL-KO-Mäusen deutlich reduziert waren. Die Verringerung der zirkulierenden FAs führt wahrscheinlich zur Reduktion schädlicher Lipid-Effekte auf die LV-Funktion, welche in der Regel bei der Entwicklung von LV-Versagen unter erhöhtem Sympathikotonus auftreten. Da atATGL-KO-Mäuse eine deutliche Reduktion der Fettgewebs-Lipolyse aufweisen, ist es sehr wahrscheinlich, dass die Freisetzung von FAs oder Glycerin aus dem Fettgewebe an diesen Prozessen beteiligt ist. Wir untersuchen derzeitig die zugrunde liegenden Mechanismen mittels shotgun Lipidomics Technologien von Herzproben sowie die begleitende kardiale Apoptose / Nekroptose in unserem Modell auftreten. Begleitend untersuchten wir die Wirkung von nukleären Estrogenrezeptoren (ERs) (alpha und beta) auf die Expression von ATGL in 3T3-L1-Präadipozyten. Beide ERs stimulierten die ATGL-Expression. Im Vergleich zu ERalpha schienen die Effekte von ERbeta stärker zu sein. Weitere Experimente werden benötigt, um die Bedeutung dieser Erkenntnis für eine ER-Isoform-spezifische Regulierung der Lipolyse aufzuklären. In laufenden Experimenten untersuchen wir derzeitig die Bedeutung dieser Prozesse für die geschlechtsspezifische Regulation der Herzhypertrophie.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Metabolic impact of estrogen signalling through ERalpha and ERbeta. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 Oct;122(1-3):74-81
Foryst-Ludwig A, Kintscher U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2010.06.012) - Sex differences in physiological cardiac hypertrophy are associated with exercise-mediated changes in energy substrate availability. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;301:H115-122
Foryst-Ludwig A, Kreissl MC, Sprang C, Thalke B, Bohm C, Benz V, Gurgen D, Dragun D, Schubert C, Mai K, Stawowy P, Spranger J, Regitz-Zagrosek V, Unger T, Kintscher U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajpheart.01222.2010) - High-mobility group A1 protein: a new coregulator of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma-mediated transrepression in the vasculature. Circ Res. 2012 Feb 3;110(3):394-405
Bloch M, Prock A, Paonessa F, Benz V, Bahr IN, Herbst L, et al.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.253658) - Sex-specific differences in Type 2 Diabetes Mellitus and dyslipidemia therapy: PPAR agonists. Handb Exp Pharmacol. 2012(214):387-410
Benz V, Kintscher U, Foryst-Ludwig A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/978-3-642-30726-3_18) - Sex differences in exercise-induced cardiac hypertrophy. Pflugers Arch. 2013 May;465(5):731-7
Foryst-Ludwig A, Kintscher U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00424-013-1225-0) - Sexual dimorphism in obesity- mediated left ventricular hypertrophy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013 Jul;305(2):H211-8
Bohm C, Benz V, Clemenz M, Sprang C, Hoft B, Kintscher U, et al.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajpheart.00593.2012) - Adipose Tissue Lipolysis Promotes Exerciseinduced Cardiac Hypertrophy Involving the Lipokine C16:1n7-Palmitoleate. J Biol Chem. 2015;290:23603-23615
Foryst-Ludwig A, Kreissl MC, Benz V, Brix S, Smeir E, Ban Z, Januszewicz E, Salatzki J, Grune J, Schwanstecher AK, Blumrich A, Schirbel A, Klopfleisch R, Rothe M, Blume K, Halle M, Wolfarth B, Kershaw EE, Kintscher U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M115.645341) - Gender in cardiovascular diseases: impact on clinical manifestations, management, and outcomes. Eur Heart J. 2016;37:24-34
Regitz-Zagrosek V, Oertelt-Prigione S, Prescott E, Franconi F, Gerdts E, Foryst-Ludwig A, Maas AH, Kautzky-Willer A, Knappe-Wegner D, Kintscher U, Ladwig KH, Schenck- Gustafsson K, Stangl V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv598)
