Synthese von Chivosazol A

• Applicant: Professor Dr. Markus Kalesse
• Subject Area: Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
• Term: from 2008 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 80914740

Die Chivosazole bilden eine Substanzklasse, die sich aus sieben 31-gliedrigen Macroliden zusammensetzt. Es handelt sich um biologisch hoch aktive Naturstoffe, die von dem Myxobakterium Sorangium cellulosum produziert und 1995 von Höfle et al. am HZI (früher GBF) in Braunschweig isoliert wurden. Sie weisen eine hohe antibiotische Aktivität sowohl gegen Hefen als auch gegen filamentöse Pilze auf. Darüber hinaus sind sie hochgradig cytotoxisch gegen Säugerzellen (MIC 9 ng/ml, L 929 und HeLa). Als biologisches Target wurde von Dr. Sasse (HZI) das Actin-Cytoskelett identifiziert. Für tiefer gehende biologische Untersuchungen soll die hier vorgestellte Synthese einen Zugang zu Derivaten, SAR-Daten und vereinfachten Analoga liefern. Eine generelle Hürde bei der Synthese von Macroliden ist die Cyclisierung. Hier liefern chemische Methoden miunter nur schlechte Ausbeuten. Im Rahmen dieses Projektes sollen die entsprechenden SNAC-Derivate der Cyclisierungsstufe synthetisiert und in Zusammenarbeit mit Prof. Müller von der Universität des Saarlandes in Thioesterase-Reaktionen eingesetzt werden. Die dafür benötigte Thioesterase ist bereits im Arbeitskreis von Prof. Müller kloniert worden und steht uns zur Verfügung. Zusätzlich haben wir sowohl der gesamte Satz der spektroskopischen Daten der Chivosazole vom HZI, als auch Substanzproben für den Abgleich der synthetischen mit der authentischen Verbindung (Stichwort: Misch-NMR). Mit diesem Ansatz können kombinierte chemisch-biologische Synthesen etabliert werden, die es erlauben, die Hindernisse der chemischen Synthese zu umschiffen. Zusätzlich liefern sie wertvolle Erkenntnisse über die Substratspezifität der Thioesterase und damit einen wertvollen Baustein beim Verständnis der Biosynthese polyketidischer Naturstoffe. Die absolute Konfiguration von Chivosazol A (1) konnte erst kürzlich in unserer Arbeitsgruppe aufgeklärt werden. Dabei wurde mittels spektroskopischer Methoden und computerbasierter Konformationsanalyse in Kombination mit NOE-Daten die vollständige relative Konformation bestimmt. Die absolute Konfiguration konnte anschließend erstmals mit Hilfe einer Genomanalyse, d.h. durch die Analyse des biosynthetischen Genclusters, aufgeklärt werden.

• DFG Programme: Research Grants