Die Rolle des Adhäsionsmoleküls L1CAM in der Epithelialen-Mesenchymalen Transition (EMT) und Metastasierung des duktalen Pankreasadenokarzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) ist die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache weltweit und wird meist in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, häufig bereits mit Fernmetastasen. Die Leber stellt dabei das Hauptmetastasierungsorgan des PDAC dar. Studien weisen darauf hin, dass die metastatische Kaskade früh in der PDAC-Entwicklung beginnt und die Epitheliale-Mesenchymale-Transition (EMT) eine wichtige Rolle dabei spielt. Das Adhäsionsmolekül L1CAM ist im PDAC erhöht exprimiert und korreliert mit der Progression des Tumors und damit einer schlechten Prognose für die Patienten. Im Rahmen des beantragten Projektes sollte ein besseres Verständnis über die Rolle von L1CAM und der Metastasierung des PDAC generiert werden mit einem besonderen Fokus auf den Einfluss der zellulären Mikroumgebung bei diesen Prozessen. Unsere Studien demonstrieren, dass L1CAM im Rahmen der TGF-β1 vermittelten EMT des PDAC, aber auch anderen Tumoren hochreguliert wird. Myofibroblasten sowie Immunzellen wie Makrophagen und CD4+ T-Zellen sind dabei wichtige zelluläre Mediatoren, die zur EMT in Pankreasgangepithelzellen bzw. PDAC-Zellen beitragen. Eine erhöhte L1CAM Expression führt zu einem erhöhten Apoptoseschutz sowie einem verstärkten Migrations- und Invasionspotenzial in Epithel-/Tumorzellen, was wiederum in einer erhöhten Tumorigenität und Metastasierung resultiert. Weiterhin konnten wir zeigen, dass eine erhöhte tumorale L1CAM Expression die Anreicherung von immunsuppressiven T-Zellen fördert und darüber zu einem immunsuppressiven Mikromilieu des PDAC beiträgt. Unsere Befunde weisen ferner darauf hin, dass die Lebermikroumgebung eine wesentliche Determinante beim Auswachsen von PDAC-Lebermetastasen darstellt. So waren hepatische Sternzellen (HSZ), ein zellulärer Bestandteil der Leber unter physiologischen Bedingungen, in der Lage, PDAC-Zellen in einen reversiblen Wachstumsarrest (Dormanz) zu überführen. Dieser Wachstumsarrest konnte durch hepatische Myofibroblasten, dem entzündlichen Pendant der HSZ, VEGF-vermittelt revertiert und die Proliferation von PDAC-Zellen gesteigert werden. Weiterhin untermauern unsere Ergebnisse die Hypothese, dass die Lebermikroumgebung die Differenzierung sowie Stammzelleigenschaften von disseminierten PDAC-Zellen wesentlich beeinflusst. So konnte eine Anreicherung von Holoklonzellen, die durch einen mesenchymalen Phänotyp (u.a. hohe Expression von L1CAM) sowie ein besonders ausgeprägtes Selbsterneuerungspotenzial gekennzeichnet sind, in Gegenwart von HSZ beobachtet werden. Die intrasplenale Inokulation von Holoklonzellen, nicht aber von differenzierten Paraklonzellen, führte zur Tumorbildung in Pankreas und Leber in 7/10 immundefizienten Mäusen. Ferner weisen unsere neuesten Befunde darauf hin, dass diese zellulären und molekularen Veränderungen, die PDAC-Zellen in der hepatischen Mikroumgebung erfahren, wesentlich durch metabolische Adaptationsreaktionen begründet sind. Insgesamt untermauern die Befunde dieses Projektes einerseits die Rolle von L1CAM in der Tumorprogression und unterstreichen seine Eignung als therapeutische Zielstruktur und bieten andererseits eine Erklärung, wie entzündliche Prozesse im Primär- und Sekundärkontext die Differenzierung und das Zellwachstum von PDAC-Zellen beeinflussen, worüber die Progression und Metastasenbildung dieses hoch-malignen Tumors gefördert wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Grage-Griebenow E, Jerg E, Gorys A, Wicklein D, Wesch D, Freitag-Wolf S, Goebel L, Vogel I, Becker T, Ebsen M, Röcken C, Altevogt P, Schumacher U, Schäfer H, Sebens S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.molonc.2014.03.001) - (2014) Tumor associated macrophages exhibit pro- and anti-inflammatory properties by which they impact on pancreatic tumorigenesis. Int J Cancer.135(4):843-61
Helm O, Held-Feindt J, Grage-Griebenow E, Reiling N, Ungefroren U, Vogel I, Krüger U, Becker T, Ebsen M, Röcken C, Kabelitz D, Schäfer H, Sebens S
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Weinspach D, Seubert B, Schaten S, Honert K, Sebens S, Altevogt P, Krüger A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s10585-013-9613-6) - (2015) Epithelial-tomesenchymal transition in paired human primary and recurrent glioblastomas. Int J Oncol. 46(6):2515-25
Kubelt C, Hattermann K, Sebens S, Mehdorn HM, Held-Feindt J
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Mußbach F, Ungefroren H, Günther B, Katenkamp K, Henklein P, Westermann M, Settmacher U, Lenk L, Sebens S, Müller JP, Böhmer FD, Kaufmann R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/s12943-016-0538-y) - (2017) The hepatic microenvironment essentially determines tumor cell dormancy and metastatic outgrowth of pancreatic ductal adenocarcinoma. OncoImmunology 7 (1) e1368603
Lenk, Lennart; Pein, Maren; Will, Olga; Gomez, Beatriz; Viol, Fabrice; Hauser, Charlotte; Egberts, Jan-Hendrik; Gundlach, Jan-Paul; Helm, Ole; Tiwari, Sanjay; Weiskirchen, Ralf; Rose-John, Stefan; Röcken, Christoph; Mikulits, Wolfgang; Wenzel, Patrick; Sc
(Siehe online unter https://doi.org/10.1080/2162402X.2017.1368603)
