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Projekt
Die Rolle des Adhäsionsmoleküls L1CAM in der Epithelialen-Mesenchymalen Transition (EMT) und Metastasierung des duktalen Pankreasadenokarzinoms
Antragstellerin
Professorin Dr. Susanne Sebens
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung von 2008 bis 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 81036907
Das exokrine Pankreasadenokarzinom stellt nach wie vor aufgrund seiner späten Diagnose und ausgeprägten Chemoresistenz eine der bösartigsten Tumorerkrankungen dar. Als Ursprung für die Karzinomentwicklung wird das pankreatische Gangepithel gesehen. Durch Interaktion der Epithel-/Karzinomzellen mit umgebenden Stromazellen werden verschiedene Prozesse der Karzinogenese entscheidend beeinflusst, z.B. Tumorwachstum, Apoptose- /Chemoresistenz sowie Metastasierung. Diese Prozesse werden offenbar entscheidend durch die sogenannte Epitheliale-Mesenchymale Transition (EMT) beeinflusst, wodurch der epitheliale Charakter von Epithel-/Karzinomzellen zugunsten eines fibroblastoiden/mesenchymalen Phänotyps verloren geht. Das Adhäsionsmolekül L1CAM konnte in verschiedenen Tumoren u.a. im Pankreaskarzinom detektiert werden und einige Arbeiten deuten bereits auf eine Rolle von L1CAM in der EMT von Tumoren und damit verbunden in der Metastasierung sowie Chemoresistenz hin.Ziel des beantragten Projektes ist es, die Rolle von L1CAM im Rahmen der EMT von Pankreasepithel-/karzinomzellen zu verifizieren. Dieses soll anhand der immortalisierten humanen pankreatischen Gangepithelzelllinie H6c7 erfolgen, die einen nahezu normalen Phäno- und Genotyp einer Gangzelle aufweist. So konnten wir mittlerweile zeigen, dass Pankreasmyofibroblasten vor allem über die Freisetzung von TGF-b1 zur EMT von H6c7 Zellen beitragen, was u.a. eine erhöhte Expression von L1CAM und damit einhergehend eine gesteigerte Resistenz gegenüber Zytostatika sowie eine gesteigerte Migrationsfähigkeit impliziert. Ferner konnte gezeigt werden, dass die TGF-b1 induzierte L1CAM Expression abhängig von der Aktivierung von JNKs, jedoch unabhängig von der Aktivierung von Smad- Proteinen erfolgt.Darauf aufbauend soll nun im vorliegenden Antrag das Hauptaugenmerk der in vitro Untersuchungen auf die funktionelle Analyse des L1CAM-Promoters und dessen Regulation durch TGF-b1 gelegt werden sowie darauf, über welche zellulären Signale L1CAM zur EMT beiträgt. Ferner soll in einem SCID-Maus Modell überprüft werden, ob die L1CAM abhängigen, EMT assoziierten Veränderungen in H6c7 Zellen zu einer gesteigerten Tumorigenität (Tumorwachstum/Metastasierung) dieser Zellen in vivo führen. Abschließend soll die Detektion von L1CAM in Gewebeschnitten und Seren von Patienten mit einem Pankreaskarzinom Aufschluss darüber geben, ob L1CAM als diagnostisch-prognostischer Marker in der Klinik Verwendung finden könnte. Insgesamt können die Erkenntnisse dieses Projektes entscheidend das Verständnis von L1CAM in der Karzinogenese des Pankreasadenokarzinoms vertiefen und dazu dienen, L1CAM diagnostisch und/oder therapeutisch als Zielstruktur zu nutzen.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
Internationaler Bezug
Österreich
