A synthetic lethal screen to identify novel targets for therapy in acute myeloid leukemia

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Neubauer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 59021035

Die akute myeloische Leukämie ist eine Modellerkrankung in der Onkologie. Leider versterben die meisten Patienten immer noch an dieser Erkrankung, vor allem an Therapieresistenz. Wir konnten früher zeigen, dass onkogene RAS Mutationen das Ansprechen auf hochdosiertes Cytarabin positiv moduliert, indem es ein DNA-damage abhängiges Differenzierungsprogramm induziert, welches p53 benötigt. Dieses Programm reduziert die Zahl potentiell Rezidiv-verursachender leukämischer Stammzellen. In dem vorliegenden Projekt möchten wir die Interaktion genetischer Programme mit Zytostatika durch synthetische Letalscreens verstehen lernen. Dafür wurden U2OS Sarkomzellen mit Cytarabin und Daunorubicin inkubiert, nachdem sie mit einer 437 DNA-Reparatur-Gene umfassenden siRNA-Bibliothek transfiziert worden waren. Wir konnten mehrere interessante Kandidatengene in mehreren Screens identifizieren, welche zurzeit validiert werden. Einige der Gene wurden bereits vorher durch andere Autoren als Resistenzmodulatoren charakterisiert, andere sind durch Medikamente offenbar sogar beeinflussbar. In der nächsten Förderperiode wollen wir diese Gene auch an AML-Proben weiter validieren und lentivirale Screens durchführen. Letztlich sollen diese Versuche zu einem besseren Verständnis der Drogenresistenz und einer individualisierten AML-Therapie führen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 210: Genetics of Drug Resistance in Cancer