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GSK-3beta regulated NFATc1 transcription complexes in pancreatic carcinogenesis and drug resistance

Antragsteller Professor Dr. Andreas Burchert, seit 7/2014
Fachliche Zuordnung Hämatologie, Onkologie
Förderung Förderung von 2008 bis 2013
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 59021035
 
Ein besseres Verständnis der molekularen Karzinogenese und jener Mechanismen, welche für die Chemoresistenz relevant sind, ist eine zwingende Voraussetzung, um bessere Strategien zur Behandlung des Pankreaskarzinoms zu entwickeln. Die genetische Aktivierung des K-Ras Onkogens ist von zentraler Bedeutung und wird schon sehr früh in der Karzinogenese beobachtet. Genetisch modifizierte Mausmodelle bestätigen die onkogene Funktion von K-Ras, zeigen aber auch, daß weitere genetische, epigenetische und Signaling-regulierte Prozesse wichtig sind, um zelluläre anti-tumorale Mechanismen zu überwinden und die Karzinogenese über das Stadium benigner Veränderungen (PanIN) hin zu invasiven Tumoren zu fördern. Von großem Interesse sind NFAT Transkriptionsfaktoren, die wichtige Aspekte der Onkogenese durch transkriptionelle Genregulation kontrollieren. Durch Interaktion mit onkogenen Transkriptionsfaktoren werden sowohl die Auswahl regulierter Targetgene als auch die transkriptionelle Antwort (Induktion bzw. Repression) definiert. In der ersten Förderphase konnten wir NF-ĸB und STAT3 als neue Partner- Transkriptionsfaktoren im Pankreaskarzinom identifizieren und die Serin/Threonin-Kinase GSK-3β als wichtigen Regulator der NFAT Stabilität und Partner-Komplexbildung charakterisieren. In der nächsten Förderphase möchten wir nun die Bedeutung dieses neuen Regelkreises in der Karzinogenese und Chemoresistenz verifizieren. Wir werden uns hierzu eines transgenen Mausmodells mit konstitutiver Aktivierung von K-Ras und NFATc1 (P48+/Cre;LSL-KrasG12D/+;NFATc1;(NKC-Mäuse)) bedienen, welches die schrittweise Progression der Karzinogenese rekapituliert und zur Ausbildung invasiver Karzinome mit Induktion von NFATc1 und seiner Partner-Transkriptionsfaktoren (NF-ĸB/STAT3) führt. In Kombination mit primären NKC-Tumorzellen wird uns dieses Modell erlauben, die Mechanismen der Komplexformation, Targetgenselektion und Regulation durch GSK-3β in der Pankreas-Karzinogenese und Vermittlunf der Chemoresistenz zu analysieren.
DFG-Verfahren Klinische Forschungsgruppen
Ehemaliger Antragsteller Professor Dr. Volker Ellenrieder, bis 6/2014
 
 

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