GSK-3beta regulated NFATc1 transcription complexes in pancreatic carcinogenesis and drug resistance
Final Report Abstract
Unsere Arbeiten im TP6 leisten einen Beitrag zum besseren Verständnis des Transkriptionsfaktors NFATc1 und wichtiger Partnerproteine in der Pankreaskarzinogenese. Wir konnten zeigen, dass im Kontext einer Entzündung und Kras Mutation, NFATc1 Aktivierung zu einer massiven Akzeleration des Tumorwachstums führt und dass NFATc1 seine onkogenen Funktionen über nukleäre Komplexbildung mit anderen Transkriptionsfaktoren und Chromatinregulatoren ausübt. Dabei unterliegt NFAT selbst der Stabilitätskontrolle durch GSK3, die über Phosphorylierung den Transkriptionsfaktor vor Ubiquitinierung und Degradation schützt. Zusammenfassend postulieren wir, dass die tumorzellspezifische Hemmung von NFATc1 oder seiner onkogenen Komplexe ein neues und interessantes Konzept in der Behandlung des Pankreaskarzinoms darstellt, insbesondere auch weil unsere Daten eine Resensibilisierung von Tumorzellen nach Hemmung dieser Zielstrukturen bestätigen. Basierend auf diesen wichtigen Erkenntnissen fokussieren wir uns in gegenwärtigen Experimenten, die ebenfalls mit Unterstützung der KFO210 (TP6) durchgeführt wurden, v.a. auf die therapeutische Wirksamkeit einer gezielten Intervention des GSK3-NFATc1 Signalweges. Diese Arbeiten stehen kurz vor Abschluss.
Publications
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Singh SK, Chen NM, Hessmann E, Siveke J, Lahmann M, Singh G, Voelker N, Vogt S, Esposito I, Schmidt A, Brendel C, Stiewe T, Gaedcke J, Mernberger M, Crawford HC, Bamlet WR, Zhang JS, Li XK, Smyrk TC, Billadeau DD, Hebrok M, Neesse A, Koenig A, Ellenrieder V
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