GRK 1202: Oligonucleotides in Cell Biology and Therapy
Final Report Abstract
Oligonukleotide sind kurzkettige DNA- oder RNA-Moleküle, die als funktionelle Einheiten von Zellen oder Viren gebildet werden, aber auch synthetisch produziert und pharmakologisch genutzt werden können. Die Thematik des Graduiertenkollegs umfasste dabei zwei wesentliche Bereiche: i) immunologisch aktive Oligonukleotide zur Steuerung des Immunsystems und ii) RNA-Interferenz (siRNA, small interfering RNA und mikroRNA) zur selektiven Hemmung der Genexpression. Ziel war es, über die Steuerung des Immunsystems sowie über die Hemmung von Zielgenen innovative Ansätze für die Therapie von Tumorerkrankungen, von Infektionen und von Autoimmunität zu entwickeln. Zwölf Arbeitsgruppen der Universität und des Klinikums wurden durch das Graduiertenkolleg (GK) zu einer kompetitiven Ausbildungseinheit integriert. Die Beteiligung naturwissenschaftlicher Fakultäten und der Medizinischen Fakultät und damit von Gruppen mit molekularbiologischer, immunologischer und klinischer Ausrichtung ermöglichte ein hohes Maß an Interdisziplinarität. Die international rasante Entwicklung der Forschung zu Oligonukleotiden und der angeborenen Immunität bestätigte die Aktualität und Bedeutung der gewählten Thematik wie auch deren Tragfähigkeit für den Förderzeitraum. In der Charakterisierung der Wechselwirkung von Oligonukleotiden mit dem Immunsystem bildeten anfangs die membrangebundenen Toll-like-Rezeptoren den Fokus. Mit den 2004 erstbeschriebenen RIG-I-like-Helikasen kam für die zweite Förderperiode ein neues Schwerpunktthema dazu. Diese Rezeptoren erkennen im Zytosol virale RNA und spielen in der Virusabwehr, aber auch bei Autoimmunerkrankungen eine bedeutende Rolle. Kollaborative Projekte innerhalb des GK bearbeiteten wichtige Aspekte der RIG-I-like-Helikasen. Sie reichten von der Charakterisierung natürlicher und synthetischer Liganden, über strukturelle Untersuchungen zu Rezeptor-Ligand-Wechselwirkungen und Analyse zellulärer Signaltransduktion bis hin zu präklinischen Projekten mit dem Ziel der Anwendung von RIG-I-Liganden in der Tumortherapie. Die Ergebnisse trugen wesentlich zur Entwicklung dieses Forschungsfeldes bei. Mit der Entdeckung der physiologischen Funktion kleiner nichtkodierender RNAs wurde neben den siRNAs, mit mikroRNAs ein weiteres hoch aktuelles Forschungsfeld integriert. Es wurden Fragestellungen bearbeitet, die sich insbesondere mit den pathophysiologischen Implikationen dieser neuen Ebene der posttranskriptionellen Genregulation befassen. Während der Laufzeit von neun Jahren wurden 135 Doktorandinnen und Doktoranden in das GK aufgenommen (davon 92 im Medizinstudium und 43 nach abgeschlossenem naturwissenschaftlichem Studium). Von diesen haben 71 zum Stichtag des Abschlussberichts (15. April 2015) die Promotion abgeschlossen. Im Anschluss konnten die Promovierten ganz überwiegend attraktive Positionen in Universitätsklinika, in universitären und nicht-universitären Großforschungseinrichtungen und in forschender Industrie übernehmen. Die wissenschaftlichen Ergebnisse des Kollegs konnten in bisher (Stichtag) 112 Originalarbeiten mit einem kumulativen Journal-Impact-Faktor von 865,9 (mittlerer Impact-Faktor 7,7) publiziert werden. Mit seiner aktuellen Thematik, seiner inneren Struktur und seiner externen Vernetzung bildete das GK eine Plattform für die Betreuung und Qualifizierung von wissenschaftlichen Nachwuchskräften auf hohem Niveau. Die inhaltlich und strukturell exzellente Ausbildung von jungen Wissenschaftlern – Medizinern wie Naturwissenschaftlern – ist die Voraussetzung für die Entschlüsselung biologischer Mechanismen und erfolgreiche Entwicklung innovativer Therapien.
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(2012): Einfluss von orthotoper Injektion eines TLR9-Liganden auf das Überleben von Mäusen mit Magentumor. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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(2012): Evaluierung von Bcl-2-Molekülen zur spezifischen proapoptotischen Therapie des malignen Melanoms. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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(2012): Identification of MLL-A9 related target genes and microRNAs involved in leukemogenesis. Dissertation, LMU München: Fakultät für Biologie
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(2012): Immuntherapie von Tumoren mit den Pattern-Recognition- Rezeptor-Liganden CpG und poly(I:C) hemmt die Funktion myeloischer Suppressorzellen. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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(2012): Inflammasom-Aktivierung durch RNA-Viren und Pilze. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
Bscheider, Michael
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(2012): Mechanismen der Auslösung von Zelltod bei Erkennung internalisierter Fremd-DNA durch das angeborene Immunsystem. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
Wenzel, Michael
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Rieder, Martina
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Schuhmann, Kerstin
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(2012): Polymorphismen in der Gensequenz viraler Erkennungsstrukturen und deren Einfluss auf den Verlauf einer Hepatitis-C-Infektion. Dissertation, LMU München: Medizinische Fakultät
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