Funktionen der IkappaB Kinase beta (IKKbeta) in Neuronen der Dorsalganglien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Inhibitor kappa B kinase beta (IKKβ) ist bekannt als Aktivator des Transkriptionsfaktors NF-κB. In peripheren Neuronen der Dorsalganglien ist IKKβ permanent aktiviert im initialen Axonsegment und an Ranvier'schen Schnürringen und daher vermutlich beteiligt an der Erregungsbildung und –weiterleitung. In diesem Projekt wurde die Funktion der IKKβ für die Entstehung akuter und chronischer Schmerzen untersucht mit Hilfe IKKβ-defizienter Mäuse, denen IKKβ ausschließlich in den Neuronen der Dorsalganglien fehlt. Diese Mäuse waren empfindlicher gegenüber akuter Hitzeschmerzstimulation. Sie entwickelten jedoch weniger chronische neuropathische Schmerzen als Kontrollmäuse. Histologische und elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass die erhöhte akute Schmerzempfindlichkeit hervorgerufen wurde durch eine Steigerung der Expression und Empfindlichkeit der Hitzeschmerzrezeptoren. Bei IKKβ-defizienten DRG Neuronen waren besonders im Bereich der Nervenendigungen mehr Rezeptoren vorhanden, vermutlich bedingt durch eine Änderung des axonalen Transportes bei Fehlen von IKKβ. Nach einer Nervenschädigung wurden diese Unterschiede jedoch überlagert durch eine zusätzliche Aktivierung von IKKβ und NF-κB und daraus resultierende Transkription pro-entzündlicher Cytokine und Chemokine. IKKβ-defiziente Mäuse zeigten nach Schädigung des Ischiasnerven in den Dorsalganglien eine deutlich schwächere Bildung von Tumor Necrosis Factor alpha (TNFα) und von Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1), welche beide über entsprechende Rezeptoren zu einer direkten Erregung nozizeptiver Neuronen führen und zur Entstehung neuropathischer Schmerzen beitragen. Eine mangelnde Hochregulation dieser Faktoren schützte daher IKKβ-defiziente Mäuse vor der Entwicklung neuropathischer Schmerzen. Da für diese Wirkung eine Ausschaltung von IKKβ in den peripheren Neuronen ausreichend war, könnten IKKβ Inhibitoren, die ausschließlich in der Peripherie wirken, für die Behandlung neuropathischer Schmerzen in der Zukunft interessant sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2008. Accumulation of phosphorylated I kappaB alpha and activated IKK in nodes of Ranvier. Neuropathol Appl Neurobiol 34:357-365
Politi, C., Del Turco, D., Sie, J.M., Golinski, P.A., Tegeder, I., Deller, T., and Schultz, C.
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2009 Inhibitor kappaB Kinase beta deficiency in primary nociceptive neurons increases TRP channel sensitivity. J Neurosci 29:12919-12929
Bockhart, V., Constantin, C.E., Haussler, A., Wijnvoord, N., Kanngiesser, M., Myrczek, T., Pickert, G., Popp, L., Sobotzik, J.M., Pasparakis, M., Kuner, R., Geisslinger, G., Schultz, C., Kress, M., Tegeder, I.
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2011. The Protein Kinase IKK{varepsilon} Is a Potential Target for the Treatment of Inflammatory Hyperalgesia. J Immunol 187:2617-2625
Moser, C.V., Kynast, K., Baatz, K., Russe, O.Q., Ferreiros, N., Costiuk, H., Lu, R., Schmidtko, A., Tegeder, I., Geisslinger, G., et al.
