Strukturelles Remodelling des Sympathikus bei chronischer Herzinsuffizienz

• Antragsteller: Professor Dr. Lutz Hein
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 82880152

• Erstellungsjahr: 2013

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das sympathische Nervensystem ist ein wichtiger Regulator der Herz-Kreislauffunktion. Bei Bedarf wird der Sympathikus aktiviert und kann die Herzleistung, den Blutdruck und damit die Organdurchblutung deutlich steigern. Bei Erkrankungen des Herzkreislaufsystems, wie z.B. bei der Hypertonie oder der chronischen Herzinsuffizienz, ist die Aktivierung des Sympathikus aber unter Umständen sogar schädlich und kann den weiteren Krankheitsverlauf beschleunigen. Da die molekularen Mechanismen, die den Sympathikus steuern und kontrollieren, noch nicht bekannt sind, sollten im Rahmen dieses Projektes die Funktionen der α2-adrenergen Rezeptoren sowie des Signalproteins Phosducin näher aufgeklärt werden. Hierzu wurden genmodifizierte Mausmodelle generiert und physiologisch, pharmakologisch und zellbiologisch charakterisiert. Die Ergebnisse zeigen, daß α2-Rezeptoren, die in Ruhe die Freisetzung der sympathischen Transmitter Noradrenalin und Adrenalin kontrollieren, bei kardialer Druckbelastung inaktiviert werden. Die Abschaltung der Rezeptoren führt zu einer noch stärkeren Transmitterfreisetzung und Progression der Herzerkrankung. Völlig unerwartet und neu war der Befund, daß Arzneistoffe, die α2-Rezeptoren aktivieren, ihre pharmakologischen Wirkungen nicht über α2-Rezeptoren in sympathischen Neuronen vermitteln, sondern über Rezeptoren, die im Zentralnervensystem andere Neurotransmittersysteme modulieren. So konnten wir erstmals zeigen, daß der α2-Agonist Medetomidin, der sowohl in der Human- wie in der Veterinärmedizin eingesetzt wird, seine sedierende und analgetische Wirkung über zentrale, nicht-adrenerge Neurone vermittelt. Schließlich konnte die Funktion des Signalproteins Phosducin aufgeklärt werden: Phosducin kontrolliert die Aktivität postganglionärer sympathischer Neurone und ist ein wichtiger Regulator der Blutdruckantwort in kurzfristigen Stresssituationen. Diese Ergebnisse erlauben einen neuen Einblick in die Steuerung der Körperfunktionen durch den Sympathikus und eröffnen neue Wege zur pharmakologischen Regulation adrenerger Rezeptoren.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Genetic dissection of α2-adrenoceptor functions in adrenergic versus nonadrenergic cells. Mol. Pharmacol. 75, 1160-1170, 2009
  Gilsbach R, Röser C, Beetz N, Brede M, Hadamek K, Haubold M, Leemhuis J, Philipp M, Schneider J, Urbanski M, Szabo B, Weinshenker D, Hein L
  
• Modulation of α2-adrenoceptor functions by heterotrimeric Gαi protein isoforms. J. Pharmacol. Exp. Ther. 331, 35-44, 2009
  Albarran-Juarez J, Gilsbach R, Piekorz RP, Pexa K, Beetz N, Schneider J, Nürnberg B, Birnbaumer L, Hein L
  
• Phosducin influences sympathetic activity and prevents stress-induced hypertension in humans and mice. J. Clin. Invest. 119, 3597-3612, 2009
  Beetz N, Harrison MD, Brede M, Zong X, Urbanski MJ, Sietmann A, Kaufling J, Barrot M, Seeliger MW, Vieira-Coelho MA, Hamet P, Gaudet D, Seda O, Tremblay J, Kotchen TA, Kaldunski M, Nusing R, Szabo B, Jacob HJ, Cowley AW, Jr., Biel M, Stoll M, Lohse MJ, Broeckel U, Hein L
  
• Induction of heart failure by minimally invasive aortic constriction in mice: Reduced peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator levels and mitochondrial dysfunction. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 141, 492-500, 2010
  Färber G, Barreto-Perreia F, Schöpe M, Gilsbach R, Schrepper A, Schwarzer M, Mohr FW, Hein L, Doenst T
  
• Sympathetic α2-adrenoceptors prevent cardiac hypertrophy and fibrosis in mice at baseline but not after chronic pressure overload. Cardiovasc. Res. 86, 432-442, 2010
  Gilsbach R, Schneider J, Lother A, Schickinger S, Leemhuis J, Hein L
  
• Chronic cardiac pressure overload induces adrenal medulla hypertrophy and increased catecholamine synthesis. Basic Res. Cardiol. 106, 591-602, 2011
  Schneider J, Lother A, Hein L, Gilsbach R
  
• Pre- versus postsynaptic signalling by α2-adrenoceptors. In: Adrenergic receptor biology, Wang Q. (Ed.). Current Topics in Membranes 67, 139-160, 2011
  Gilsbach R, Albarrán-Juárez J, Hein L
  
• The identification of phosducin as a novel candidate gene for hypertension and its role in sympathetic activation. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 20, 118-124, 2011
  Broeckel U, Stoll M, Hein L
  
• The physiological roles of phosducin: from retinal function to stressdependent hypertension. Cell. Mol. Life Sci. 68, 599-612, 2011
  Beetz N, Hein L
  
• Are the pharmacology and physiology of α2-adrenoceptors determined by α2-heteroreceptors and autoreceptors, respectively? Br. J. Pharmacol. 165, 90- 102, 2012
  Gilsbach R, Hein L