Inflammation und Regeneration im neonatalen Tiermodell der obstruktiven Uropathie
Final Report Abstract
Angeborene obstruktive Uropathien sind durch ein retardiertes und dysplastisches Nierenwachstum gekennzeichnet, das zu einem irreversiblen Mangel an funktionstüchtigem Nierenparenchym führt. Mindestens ein Drittel aller Kinder mit kongenitalen schweren Uropathien entwickelt langfristig eine chronisch terminale Niereninsuffizienz, was diese Krankheitsgruppe zur häufigsten Ursache der Dialysepflichtigkeit im Kindesalter macht. Wesentlich für Art und Ausmaß der Nierenschädigung bis hin zur Entwicklung renaler Dysplasie ist der Zeitpunkt der Obstruktion in utero, bzw. das Stadium der Nierenentwicklung bei Eintritt der Obstruktion. Obstruktionen in der sich noch entwickelnden Niere führen zu einer tiefgreifenden Störung der Nephronreifung mit einer dramatischen Reduktion funktionstüchtiger Nephrone und einem zurückbleibendem Nierenwachstum. Neben dem Entwicklungsstadium der UUO-Niere ist die frühzeitige tubulointerstitielle Infiltration mit Makrophagen von zentraler pathophysiologischer Bedeutung. Mit der aktuellen Sachbeihilfe konnten wir zeigen, dass experimentell bereits wenige Stunden nach unilateraler Ureterobstruktion (UUO) eine ausgeprägte Makrophageninfiltration in der neonatalen Mausniere nachweisbar ist, die im Verlauf der folgenden 21Tage weiter zunimmt. Dendritische Zellen und T-Zellen wandern in geringerem Umfang in die neonatale Mausniere ein. Mithilfe verschiedener Oberflächenmarker konnten die infiltierenden Makrophagen als M1- und M2- Makrophagen klassifiziert werden und eine deutliche Zunahme der profibrotischen Ly6C schwach-positiven M2-Makrophagen, die für die Entwicklung interstitieller Fibrose verantwortlich gemacht werden, nach Ureterligatur gezeigt werden. Auch das Zytokinprofil zeigte eine initial proinflammatorische Reaktion, die später von profibrotischen Zytokinen abgelöst wird. Da die Makrophagen durch die Aktivierung von Fibroblasten zur tubulointerstitiellen Schädigung beitragen, analysierten wir auch die mögliche Umwandlung epithelialer Tubuluszellen in Myofibroblasten (Epitheliale Myofibroblasten Transition, EMT) im neonatalen Maus-Modell der obstruktiven Uropathie. Allerdings zeigte sich dabei, dass die neonatale EMT im Vergleich zum adulten UUO-Modell keine wesentliche Rolle spielt und es sich vielmehr um eine gestörte Entwicklung der normalerweise stattfindenen MET (Mesenchymal epithelialen Transformation) in der neonatalen Niere mit Ureterligatur handelt. Für das Verständnis der gestörten Nephrogenese bei obstruktiven Uropahtien sind diese Erkenntnisse hilfreich und können zur Entwicklung neuer Therapieansätze beitragen.
Publications
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RAGE-mediated interstitial fibrosis in neonatal obstructive nephropathy is independent of NF-κB activation. Kidney International 2013, 84(5):911-9
Gasparitsch M, Arndt AK, Pawlitschek F, Oberle S, Keller U, Kasper M, Bierhaus A, Schaefer F, Weber LT, Lange-Sperandio B
