Mechanistisch/strukturelle Aufklärung der Regulationsmechanismen in K2P-Kanälen

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Baukrowitz
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 66618578

K2P Kanäle werden durch eine Vielzahl von Stimuli reguliert u.a. Druck, verschiedene anionische Lipide und ungesättigte Fettsäuren, Phosphorylierungen, Membranspannung und pH. Wie diese Mechanismen die Pore in K2P Kanälen öffnen bzw. schließen ist gegenwärtig wenig verstanden und ein Hauptanliegen dieses Antrages. In der vergangenen Antragsperiode haben wir hochaffine K2PKanalporenblocker identifiziert und mit deren Hilfe die Pore und die Schaltmechanismen in K2P Kanälen untersucht. Durch umfangreiche Mutagenese und Homologiemodellierung konnten wir ein funktionell validiertes Strukturmodell der TREK-1 Kanalpore etablieren. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass das Gate für den pH und Druck Aktivierungsmechanismus in TREK-1 Kanälen wahrscheinlich am Selektivitätsfilter lokalisiert ist und, dass das „helix-bundle-crossing Gate“ am intrazellulären Poreneingang in diesen Schaltmechanismen nicht genutzt wird (im Gegensatz zu z.B. Kir und Kv Kanälen). Mit Hilfe unserer bereits etablierten Werkzeuge (Cysteinmutanten, Cysteinmodifikation, Porenblocker und Strukturmodelle) sollen die oben erwähnten Schaltmechanismen in TREK-1 und anderen K2P Kanälen (TRESK, TASK1, TASK-3) weiter untersucht und strukturell verstanden werden. Des Weiteren soll der Wirkmechanismus von bekannten K2P Inhibitoren (u.a. Antidepressiva/Antipsychotika, Ca2+ Kanal Antagonisten, Lokalanästhetika und Antiarrhythmika) untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 1086: K2P-Kanäle - vom Molekül zur Physiologie und Pathophysiologie