Untersuchung des Einflusses von Umweltfaktoren und Gewicht auf die Regulation des Pubertätsbeginns mittels epigenetischer Mechanismen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unser Forschungsprojekt befasst sich mit der neuroendokrinen Regulation der Gonadotropin releasing hormone (GnRH)-Neurone. Dies ist eine hochspezialisierte Gruppe von hypothalamischen Nervenzelllen, die den Pubertätsprozess einleiten und steuern. Ihre Regulation unterliegt einem Netzwerk aus inhibitorischen und stimulatorischen Einflüssen, die sowohl durch Nervenzellen aber auch durch Astrogliazellen ausgeübt wird. Zahlreiche Botenstoffe und Transkriptionsfaktoren wurden identifiziert. In diesem DFG-geförderten Projekt konnten wir den Einfluss von Endokrinen Disruptoren auf wichtige Bestandteile des GnRH-neuronalen Netzwerkes aufzeigen. Genistein und Bisphenol A hemmen inhibitorische Komponenten des GnRH-neuronalen Netzwerkes und aktivieren stimulatorische Komponenten, wohingegen Dioxin einen inhibitorischen Effekt auf alle Komponenten innerhalb des GnRH- neuronalen Netzwerkes ausübt. Ferner konnten wir zeigen, dass Übergewicht im Rattenmodell zu einem vorzeitigen Pubertätsbeginn führt. Bei normalgewichtigen Tieren unterliegt der Transkriptionsfaktor Eap1 entwicklungsabhängig einem differentiellen Methylierungsmuster. Dies wird durch Übergewicht aufgehoben und der Grad der Methylierung beeinflusst die Transkription von Eap1. Zufällig konnten wir die Bedeutung der astroglialen ErbB4/2 Signalweges für die GnRH Neuronenfunktion aufdecken und eine bisher unbekannte Mutation im ErbB4 Gen beschreiben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012): Hypothalamic enhanced at puberty 1 (EAP1) is required for menstrual cyclicity in non-human primates, Endocrinology 153:350-61
Dissen,G.A.; Lomniczi,A.; Heger,S.; Neff,T.L.; Ojeda,S.R.
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(2012): Transcription of the human EAP1 gene is regulated by upstream components of a puberty-controlling tumour suppressor gene network, MCE 351:184-198
Mueller, Johanna K.; Koch, Ines; Lomniczi, Alejandro; Loche, Alberto; Rulfs, Tomke; Castellano, Juan M.; Kiess, Wieland; Ojeda, Sergio & Heger, Sabine
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(2013) Molecular and gene network analysis of thyroid transcription factor 1 (TTF1) and enhanced at puberty (EAP1) genes in patients with GnRH-dependent pubertal disorders. In: HRP 80 (4) 257–266
Cukier, Priscilla; Wright, Hollis; Rulfs, Tomke; Silveira, Leticia Ferreira Gontijo; Teles, Milena Gurgel; Mendonca, Berenice Bilharinho; Arnhold, Ivo J.P.; Heger, Sabine; Latronico, Ana Claudia; Ojeda, Sergio R. & Brito, Vinicius Nahime
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(2014): Endocrine disrupting chemicals affect the Gonadotropin releasing hormone neuronal network. Reprod Toxicol. 2014 Apr;44:73-84
Mueller, Johanna K. & Heger, Sabine
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(2014): Nummerische Aberrationen der Gonosomen. In: Hoffmann GF, Lentze MJ, Spranger J, Zepp F (eds.): Pädiatrie Grundlagen und Praxis Band 1. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, S 317-318, ISBN 978-3-642- 41865-5
Heger S, Hiort O
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(2014): Pubertal timing after neonatal diethylstilbestrol exposure in female rats: Neuroendocrine vs peripheral effects and additive role of prenatal food restriction. Reprod Toxicol. Apr;44:63-72
Franssen, Delphine; Ioannou, Yiannis S.; Alvarez-real, Alexandra; Gerard, Arlette; Mueller, Johanna K.; Heger, Sabine; Bourguignon, Jean-Pierre & Parent, Anne-Simone
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(2014): Pubertät und Pubertätsstörungen. In: Hoffmann GF, Lentze MJ, Spranger J, Zepp F (eds.): Pädiatrie Grundlagen und Praxis Band 1. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, S 654-667, ISBN 978-3-642-41865-5
Heger S, Hiort O
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(2014): Verfrühte Pubertät. Kap 10.1. In: Oppelt PG, Dörr HG (eds.): Kinder- und Jugendgynäkologie. Thieme Verlag Stuttgart, S. 193-197, ISBN: 9783131750815
Heger S
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S (2014): Physiologie der Pubertätsentwicklung, Kap 1.4. In: Oppelt PG, Dörr HG (eds.): Kinder- und Jugendgynäkologie. Thieme Verlag Stuttgart, S 47- 51, ISBN: 9783131750815
Heger S
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(2016): Neuroendokrine Regulation der Pubertät und ihre Störungen. Gyn Endokrinol. 14:233-238
Heger, Sabine
