Unterdrückung der natürlichen Immunität im Prostatakarzinom: die Bedeutung endogener Retroelemente
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Entstehung und Progression von Prostatakarzinomen mit der Aktivierung endogener Retroelemente, besonders bestimmter endogener Retroviren einhergeht. Wir haben daher mit Hilfe von Amplikonsequenzierungen das Repertoire an exprimierten HERV-K(HML-2) Proviren in normaler Prostata und Prostatakarzinomen bestimmt. Die Expression wurde von wenigen Proviren dominiert, darunter besonders ERVK-32 sowie ERVK-5 und ERVK-15. Alle drei sind in Prostatakarzinomgeweben - in unterschiedlichem Maße - verstärkt exprimiert. In urothelialen Zellen und Geweben (normal oder tumorös) waren im Vergleich nur wenige HERV-K Proviren exprimieren. Diese Ergebnisse unterstützen die Schlussfolgerung, dass HERV-K Expression sehr stark gewebespezifisch erfolgt. Von ERVK-32 (früher H22q.11.23) hatten wir bereits gezeigt, dass seine Expression durch Androgene reguliert wird; andere Gruppen haben inzwischen nachgewiesen, dass in Prostatakarzinompatienten Antikörper gegen sein Gag Protein gebildet werden. Wir haben daher nunmehr die Transkripte und Genprodukte dieses Provirus genauer charakterisiert, besonders Transkriptionsstart, Spleißvarianten und Transkripte für akzessorische Proteine. Ein siRNA-mediierter Knockdown der Transkripte veränderte die Proliferation oder Apoptoserate von Prostatakarzinomzelllinien nicht, so dass wir davon ausgehen, dass die gesteigerte Expression von ERVK-32 eher Konsequenz als Ursache der Prostatakarzinomentstehung ist, aber die Immunantwort gegen die Tumore beeinflusst. In einem weiteren Teilprojekt charakterisierten wir die Expression von Retroelementen in Urothelkarzinomen. Hier ergab sich, anhand von DNA-Methylierungs- und Expressionsanalysen, eine besonders deutliche Aktivierung von LINE-1 Retrotransposonen. In einem großangelegten Vergleich verschiedener Gewebe und Tumorarten waren die Veränderungen der Methylierung an LINE-1 insgesamt und an individuellen Sequenzen in Urothelkarzinomen stärker als in anderen Tumoren, einschließlich von Prostatakarzinomen. Schließlich wurden in einer internationalen Kooperation neue prognostische Biomarker für das Prostatakarzinom identifiziert und zum Teil bereits in unabhängigen Kohorten validiert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
(2012) DNA methylation changes in prostate cancer. Methods Mol. Biol. 863, 47-66
Goering W, Kloth M, Schulz WA
-
(2012) The SNP rs6441224 influences transcriptional activity and prognostically relevant hypermethylation of RARRES1 in prostate cancer. Int. J. Cancer 131, E897-904
Kloth M, Goering W, Ribarska T, Arsov C, Sorensen KD, Schulz WA
-
(2013) DNA methylation signatures for prediction of biochemical recurrence after radical prostatectomy of clinically localized prostate cancer. J. Clin. Oncol. 31, 3250- 3258
Haldrup C, Mundbjerg K, Vestergaard EM, Lamy P, Wild P, Schulz WA, Arsov C, Visakorpi T, Borre M, Høyer S, Ørntoft T, Sørensen KD
-
(2013) HERV-K and LINE-1 DNA methylation and reexpression in urothelial carcinoma. Frontiers Mol. Cell. Oncol. 3:255
Kreimer U, Schulz WA, Koch A, Niegisch G, Goering W
-
(2014) Hypermethylation of the GABRE~miR-452~miR-224 promoter in prostate cancer predicts biochemical recurrence after radical prostatectomy. Clin. Cancer Res. 15, 2169-2181
Kristensen H, Haldrup C, Strand S, Mundbjerg K, Mortensen MM, Thorsen K, Ostenfeld MS, Wild PJ, Arsov C, Goering W, Visakorpi T, Egevad L, Lindberg J, Grönberg H, Høyer S, Borre M, Ørntoft TF, Sørensen KD
-
(2015) Inter-locus as well as intra-locus heterogeneity in LINE-1 promoter methylation in common human cancers suggests selective demethylation pressure at specific CpGs. Clin. Epigenet. 7:17
Nüsgen N, Goering W, Dauksa A, Biswas A, Jamil M, Dimitriou I, Sharma A, Singer H, Fimmers R, Fröhlich H, Oldenburg J, Gulbinas A, Schulz WA, El-Maarri O
