Bedeutung des Glykoproteins IIb (CD41) in hämatopoetischen Stammzellen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Jan-Henrik Mikesch
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 85562688

Normale hämatopoetische und leukämische Stammzellen verfügen über große Gemeinsamkeiten. Um Therapiestrategien zur gezielten Eradikation leukämischer Stammzellen entwickeln zu können, ist es daher notwendig, die Faktoren und Signalwege, die in normalen hämatopoetischen Stammzellen (HSC; „hematopoietic stem cells“) entscheidend für die Vorgänge der Repopulation, Selbsterneuerung, Proliferation und Differenzierung sind, besser zu verstehen. Das Glykoprotein IIb (CD41) wird spezifisch in Zellen der megakaryozytären Linie exprimiert. Darüber hinaus ist CD41 auch in hämatopoetischen Vorläuferzellen nachweisbar. In einem CD41-„knock out“-Mausmodell konnte gezeigt werden, dass ein Fehlen dieses Glykoproteins zu einer reduzierten Anzahl an HSC führt, und dass diese Reduktion auf eine erhebliche Reduktion speziell sogenannter „short-term“ hämatopoetischer Stammzellen (ST-HSC) zurückzuführen ist, wohingegen es zu einer leichtgradigen Anreicherung von „long term“ hämatopoetischen Stammzellen (LT-HSC) kommt. Ziel dieses Forschungsprojektes ist es zu überprüfen, ob dieser Effekt durch das Ausschalten von CD41 in HSC Zell-autonom ist, oder auf Knochenmarkstroma-Defekte zurückgeführt werden kann. Sollte sich herausstellen, dass die Funktion von CD41 in HSC Zell-autonom ist, soll untersucht werden, ob CD41-negative HSC hinsichtlich ihrer Kapazität zu Repopulation, Selbsterneuerung, Proliferation und Differenzierung Nachteile in kompetitiven Transplantations-Experimenten haben. Außerdem ist geplant zu analysieren, welchen Einfluss Glykoprotein IIb/IIIa-Inhibitoren auf die Bindungsfähigkeit von HSC an CD41-Liganden und Knochenmarkstroma haben, und ob ein Fehlen von CD41 in HSC Einfluss auf die Blutzellregeneration nach 5-Fluoruracil-Applikation hat bzw. die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen mit G-CSF beeinflusst. Darüber hinaus soll untersucht werden, ob die Entwicklung einer durch das Fusionsprotein MLL-AF9 induzierten Akuten myeloischen Leukämie (AML) in CD41-„knock out“- und Wildtyp-Mäusen unterschiedlich verläuft.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Chi Wai Eric So