Untersuchungen zu apoptotischen und nicht-apoptotischen TRAIL- und FasL-vermittelten Effekten im humanen Endometrium im Hinblick auf Differenzierung und Implantation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit diesem Projekt konnte erstmals gezeigt werden, dass die typischen Apoptose-Stimuli TRAIL und FasL in humanen endometrialen Stromazellen nicht Apoptose-stimulierend wirken, sondern vielmehr differenziert das endometriale Zytokin- und Chemokin-Milieu modulieren. Diese Ergebnisse unterstreichen das allgemeine Konzept, das TRAIL- und FasL-System als Signalkaskaden zu betrachten, die abhängig von verschiedenen Faktoren teils apoptotische und teils nicht-apoptotische Effekte vermitteln. An der feto-maternalen Kontaktzone scheinen diese Moleküle und ihre Signalwege im Kontext der Implantation eher nichtapoptotische Effektoren zu sein, die das lokale Zytokinmilieu steuern. In der Gegenwart der inflammatorischen Zytokine IFN-γ und TNF-α, die beide in die Pathophysiologie von Implantationsstörungen involviert sind, werden endometriale Stromazellen interessanterweise sensibel für Fas-vermittelte Apoptose. Heparin konnte als möglicher Modulator von IFN-γ- und TNF-α-Wirkungen am Endometrium identifiziert werden, wobei verschiedene molekulare Mechanismen als Ursache dafür charakterisiert wurden. Diese Beobachtungen sprechen klar für eine anti-inflammatorische und indirekt apoptose-reguliernde Wirkung von Heparinen am menschlichen Endometrium, wobei diese Effekte unabhängig von der klassischen anti-koagulatorischen Wirkung von Heparin sind. Diese Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der endometrialen Physiologie und Pathophysiologie bei und können neue Ansatzpunkte für die Diagnostik und Therapie von Implantationsstörungen aufzuzeigen. Dies ist nicht nur aus reproduktionsmedizinischer Sicht von Interesse, sondern stellt auch die Basis für den Geburtshelfer für eine neue Sichtweise von Pathologien in der Schwangerschaft (Aborte, Präeklampsie, Wachstumsretardierung) dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2009). Non-apoptotic effects of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand on interleukin-6, leukaemia inhibitory factor, interleukin-8 and monocyte chemoattractant protein-1 vary between undifferentiated and decidualized human endometrial stromal cells. Fertility and Sterility Vol. 92, 1420-1423
Fluhr H, Sauter G, Steinmüller F, Licht P, Zygmunt M
- (2010). Heparin and lowmolecular-weight heprins modulate the decidualization of human endometrial stromal cells. Fertility and Sterility Vol. 93, 2581-2587
Fluhr H, Spratte J, Ehrhardt J, Steinmüller F, Licht P, Zygmunt M
- (2010). Non-apoptotic Fasinduced regulation of cytokines in undifferentiated and decidualized human endometrial stromal cells depends on caspase-activity. Molecular Human Reproduction Vol. 17 (2): 127-134
Fluhr H, Wenig G, Spratte J, Heidrich S, Erhardt J, Zygmunt M
- (2011). Heparin inhibits interferon-γ signaling in human endometrial stromal cells by interference with the cellular binding of interferon-γ. Fertility and Sterility Vol. 95 (4): 1272-1277
Fluhr H, Spratte J, Heidrich S, Ehrhardt J, Steinmüller F, Zygmunt M
- (2011). The molecular charge and size of heparins determine their impact on the decidualization of human endometrial stromal cells. Molecular Human Reproduction, Vol. 17 (6): 354-359
Fluhr H, Spratte J, Heidrich S, Ehrhardt J, Greinacher A, Zygmunt M
