Identification of biophysical and paracrine factors governing electrical integration of cardiomyocytes into a functional syncytium

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfram-Hubertus Zimmermann
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 13286686

Gap Junctions (GJ), gebildet aus Connexin-Proteinen, vermitteln Zell-Zell-Kontakte innerhalb eines myokardialen Synzytiums. Änderungen der GJ-Struktur während der Herzentwicklung und im Rahmen von Herzerkrankungen beeinflussen die Erregungsausbreitung im Myokard. GJ-modulierende Faktoren sind nicht gut definiert, umfassen aber vermutlich biophysikalische Stimuli und Wachstumsfaktoren. Zur Identifikation von Regulatoren der GJ-Bildung und -Funktion sind komplexe Tiermodelle und Standardzellkulturen mit einem niedrigen Zellreifegrad nur eingeschränkt nutzbar. In Engineered Heart Tissue (EHT)-Kulturen entwickeln Herzmuskelzellen unter gut definierten Bedingungen einen hohen Reifegrad mit einem charakteristischen stabförmigen Phänotyp und bilden ein anisotropes Synzytium. Diese Eigenschaften wollen wir nutzen, um die Rolle mechanischer, elektrischer und parakriner Stimuli für die Entwicklung eines funktionellen Synzytiums zu identifizieren. Zusätzlich postulieren wir, dass eine verbesserte elektrische Integration von Herzmuskelzellen zur Optimierung der kontraktilen Funktion, elektrischen Stabilität und in vivo Integration von EHTs führen wird. Unser Projekt wird zunächst die GJ-Ausbildung und -Funktion im Ratten-EHT-Modell analysieren und sich dann auf die Anwendung genetisch manipulierter embryonaler Stammzellen mit fluoreszierenden Calcium- und Membranpotential-Sensorproteinen fokussieren. Durch hoch-auflösende optische Bildgebung werden Zeitverlaufsstudien zur direkten Identifikation von Faktor-Effekt-Beziehungen in vitro möglich. Schließlich sollen menschliche Calcium/Membranpotential-Indikator ESC-EHTs generiert und Anwendung als pharmakologische Testsysteme sowie zur myokardialen Reparatur in vivo überprüft werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 604: Signalwege im gesunden und kranken Herzen