Tumor-gerichtete Inhibition des DNA-Reparaturproteins MGMT zur Reduktion der Chemoresistenz und Verringerung der sytemischen Toxizität

• Antragsteller: Professor Dr. Bernd Kaina
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 88184168

Das DNA-Reparaturprotein O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase (MGMT) ist der Hauptresistenzfaktor von Tumorzellen gegenüber der zytotoxischen Wirkung von O6-alkylierenden Zytostatika wie Temozolomid (TMZ), Procarbazin, Dacarbazin (DTIC), Nimustin, Semustin, Carmustin und Lomustin (CCNU). Die zytotoxische Wirkung von Alkylantien auf MGMT-exprimierende Zellen wird drastisch verstärkt durch MGMT-Inhibitoren, die ohne selbst toxisch zu sein die MGMT-vermittelte DNA-Reparatur blockieren. Systemisch angewandt haben MGMT-Inhibitoren bisher allerdings nicht die erhoffte Therapieverbesserung erbracht, was darauf zurück zu führen ist, dass sie nicht nur die MGMT im Tumor, sondern auch im Normalgewebe inhibieren und somit zu einer generellen Sensibilisierung führen, was eine Dosis-Reduktion der Zytostatika erforderlich machte. Die klinisch verwendeten MGMT-Inhibitoren sind O6 Benzylguanin (O6-BG) und O6-(4-Bromothenyl)guanin (O6-BTG, LM, Lomeguatrib). Da diese die Knochenmarkstoxizität der Alkylantien verstärken, ist eine Strategie der Tumor-gerichteten Inhibition von MGMT (Inhibitor-Targeting) wünschenswert. Eine erfolgreiche Strategie des Tumortargetings eines MGMT-Inhibitors würde gleichzeitig auch für andere Reparaturhemmstoffe von Bedeutung sein und könnte eine selektive Verminderung der Chemoresistenz ohne zusätzliche Steigerung der systemischen Toxizität ermöglichen. Wir verfolgen die Strategie des Targetings durch Kopplung des MGMT-Inhibitors an Glukose, wobei davon ausgegangen wird, dass Tumorzellen häufig verstärkt Glukose aufnehmen. Wir haben die MGMT-Inhibitoren O6-BG und O6-BTG an beta-Glukose über einen C8-Spacer gebunden (O6-BG-Glu und O6-BTG-Glu). In den bisherigen Arbeiten konnten wir zeigen, dass die Glucose-Konjugate MGMT effizient hemmen, nicht toxisch sind und Tumorzellen für Alkylantien sensibilisieren. Es wurde auch gezeigt, dass Tumorzelllinien in unterschiedlichem Ausmass sensibilisierbar sind. Nach wie vor ist allerdings der Transporter für die Glucose-Konjugate sowie die Verteilung im Organismus und die Tumorantwort im Vergleich zum Normalgewebe unbekannt. Das vorliegende Folgeprojekt dient der Klärung dieser Fragen: (1) Welches sind der (die) Transporters (In- und Efflux) für O6-BG-Glu und O6-BTG-Glu? (2) Lässt sich die Antitumorwirkung von TMZ und CCNU am Xenograft-Modell verstärken? (3) Nachweis der verringerten systemischen Toxizität von TMZ und CCNU durch Applikation der Glucose-Inhibitoren, im Vergleich zu den nicht-konjugierten Inhibitoren. (4) Bestimmung der Organverteilung von O6-BG-Glu und O6-BTG-Glu im Mausmodell. (5) Nach Identifikation des Transporters, Bestimmung der Expression in Tumorzelllinien und Gewebe/Tumoren mit dem Ziel, Tumorgruppen ausfindig zu machen, die einer MGMT-Hemmung durch Glu-MGMT-Targeting besonders zugänglich sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen