Inflammatorische Aktivierungswege bei der mukosalen Barrierefunktion während der Darm GvHD

• Antragsteller: Dr. Wilfried Reichardt; Professor Dr. Robert Zeiser
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 91114307

Das Immunsystem kann auf Gewebeschädigung reagieren wenn Moleküle die unter Normalbedingungen im extrazellulären Raum in sehr niedriger Konzentration vorliegen, im Rahmen von Zellstress und Zelluntergang freigesetzt werden. Adenosine-5-triphosphate (ATP) findet sich in hoher Konzentration intrazellulär und kann durch Gewebeschädigung in den extrazellulären Raum freigesetzt werden. Unsere vorangegangenen Arbeiten zeigen, dass die ATP/P2X7 Achse die zur IL-1beta Freisetzung führt, eine Rolle bei der Entstehung der akuten Graft-versus-host Erkrankung (GvHD) spielt (Wilhelm K et al. Nature Medicine 2010). Neue Daten weisen darauf hin, dass neben IL-1beta, das Zytokin IL-33 welches zur IL-1 Superfamilie gehört bei ATP vermittelter Entzündung eine Rolle spielen könnte. Zellen die an der Barrierefunktion von Haut und Darm beteiligt sind produzieren und speichern IL-33 konstitutiv was auf dessen Rolle bei der mukosalen Immunität hinweist. Aufgrund der Beobachtung, dass bei GvHD die mukosale Immunität dysreguliert ist und unserer Beobachtung, dass IL-33 in der entzündeten Darmschleimhaut verstärkt gebildet wird, möchten wir die folgenden Fragestellungen beantworten: 1. Welche Signale (Lymphopenie, Gewebeschädigung, fremdes MHC) beeinflussen die Expression des IL-33 Rezeptor ST2 auf T Zellen und dendritischen Zellen und welche Faktoren verstärken die Synthese, die Proteolyse und die Freisetzung von pro-IL-33? 2. Wird der GvHD Schweregrad und die mukosale Barrierefunktion bei der Maus beeinflusst wenn der Spender oder der Empfänger genetisch defizient für das Zytokin (IL-33-/-) oder seinen Rezeptor (Il1rl1-/-) ist? 3. Welche Rolle kommt miR-146 bei der intestinalen GvHD zu und können Graft-versus-tumor Effekte durch Blockade von miR-146 verstärkt werden? 4. Wird die Migration von Bakterien durch die geschädigte intestinale Barriere bei GvHD durch die IL-33/ST2 Achse und miR-146 beeinflusst? Hierfür soll neben den herkömmlichen Methoden wie PCR und Kultur der Nachweis von Nanopartikel-markierten Bakterien mittels MRT, sowie von Luziferase transgenen Bakterien mit Biolumineszenz Bildgebung nachvollzogen werden. Insgesamt zielt das Projekt darauf ab, zu klären welche Rolle die IL-33/ST2 Achse und die MicroRNA miR-146 für die mukosale Immunität während der GvHD spielt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Jürgen Hennig