Inflammatorische Aktivierungswege bei der mukosalen Barrierefunktion während der Darm GvHD
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Akute Graft-versus-host Erkrankung (GvHD) ist eine wesentliche Komplikation nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (allo-HCT). Hierbei greifen transplantierte Immunzellen Gewebe des Patienten an und können einen bis zum Tode führenden Gewebeschaden hervorrufen. Ein besseres Verständnis der Entstehung der Erkrankung sowie der daran beteiligten Zellpopulationen könnte das Überleben von Patienten, die aufgrund ihrer Leukämie eine allo-HCT erhalten, verbessern. In unseren Arbeiten konnten wir zeigen, dass der Gastrointestinaltrakt (GIT) ein zentraler Ort für die Entstehung der GvHD ist. Unsere Daten zeigen, dass es nach allo-HCT im GIT zur Freisetzung von pro-inflammatorischen Adenosintriphosphat (ATP) kommt und dass eine Infiltration durch verschiedene Zellen der sog. Angeborenen Immunität nachgewiesen werden kann. In unseren Arbeiten zeigen wir außerdem, dass Zellpopulationen des angeborenen Immunsystems zur GvHD beitragen, insbesondere neutrophile Granulozyten und inflammatorische Monozyten. Wir konnten zeigen, dass normale Darmbakterien die Neutrophilen aktivieren, was dazu führt, dass diese reaktive Sauerstoffverbindungen frei setzen die dann lokal das Gewebe schädigen. Durch Markierung der Bakterien mit Eisenpartikeln konnten diese im MRT sichtbar gemacht, und ihre Migration innerhalb des Darmes und der Darmwand nachverfolgt werden. Es zeigte sich eine Transmigration von Eisenpartikel markierten Bakterien durch die geschädigte Darmbarriere nach allo-HCT. Die MRT Bildgebung konnte hierbei durch die Bildgebungssequenzen selbst und speziell entwickelte Postprocessingmethoden (susceptibility weighted Imaging (SWI)) genaue anatomische Informationen mit hoher Sensitivität für die markierten Bakterien liefern und so zu einem besseren Verständnis der Bakterien Transmigration beitragen. In einem weiteren Teil der Arbeiten konnten wir zeigen, dass Interleukin-33 (IL-33) zur GVHD beiträgt. Mäuse die IL-33 defizient waren entwickelten weniger starke GVHD. der Transfer von T-zellen denen der IL-33 Rezeptor ST2 fehlte führte zu weniger starker GVHD und einem besseren Überleben der Mäuse. ST2 Defizienz in T-Zellen führte zu einer reduzierten Interferon-γ Produktion. Die Rolle der mikro-RNAs miR-155 und miR-146a wurden im Kontakt von GVHD untersucht. Hier zeigte sich, dass miR-155 eine pro-inflammatorische Wirkung nach allogener Stammzelltransplantation hat. Empfänger Mäuse denen miR-155 fehlte entwickelten eine mildere Form von akuter GVHD. Im Gegensatz dazu zeigte sich, dass miR-146a eine anti-entzündliche Wirkung hatte. Die genetische Defizienz für miR-146a führte zu einem aggressiveren GVHD Phänotyp. Ein Gen-Polymorphismus der miR-146a der zu einem Austausch von Guanin durch Cytosin führt und damit ein Mispairing der Mikro RNA verursacht war bei Patienten nach allo-HCT mit einem erhöhten GVHD Risiko verknüpft. Wir konnten zeigen, dass miR-146a die TRAF6/TNF Achse in T-Zellen reguliert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- MiR-146a regulates the TRAF6/TNF-axis in donor T cells during GvHD. Blood 124: 2586-95, 2014
Stickel N, Prinz G, Pfeifer D, Hasselblatt P, Schmitt-Graeff A, Follo M, Thimme R, Finke J, Duyster J, Salzer U, Zeiser R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2014-04-569046) - Neutrophil granulocytes recruited upon translocation of intestinal bacteria enhance GvHD via tissue damage. Nature Medicine 20: 648-54, 2014
Schwab, L, Goroncy, L, Palaniyandi, S., Gautam, S., Triantafyllopoulou, A., Mocsai, A, Reichardt, W., Karlsson, FJ, Radhakrishnan, SV, Hanke, K, Schmitt-Graeff, A, Freudenberg, M, von Loewenich, FD, Wolf, P, Leonhardt, F, Baxan, N, Pfeifer, D, Schmah, O, Schönle, A, Martin, SF, Mertelsmann, R, Duyster, J, Finke, J, Prinz, M., Henneke, P, Häcker, H, Hildebrandt, GC, Häcker, G, Zeiser, R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.3517) - MicroRNA-155 deficient dendritic cells cause less severe GvHD through reduced migration and defective inflammasome activation. Blood 126: 103-12, 2015
Chen S, Smith BA, Iype J, Prestipino A, Pfeifer D, Grundmann S, Schmitt-Graeff A, Idzko M, Beck Y, Prinz G, Finke J, Duyster J, Zeiser R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2014-12-617258) - The IL-33/ST2 axis augments effector T cell responses during acute GVHD. Blood 125: 3183-92
Reichenbach DK, Schwarze V, Matta BM, Tkachev V, Lieberknecht E, Liu Q, Koehn BH, Pfeifer D, Taylor PA, Prinz G, Dierbach H, Stickel N, Beck Y, Warncke M, Junt T, Schmitt-Graeff A, Nakae S, Follo M, Wertheimer T, Schwab L, Devlin J, Watkins SC, Duyster J, Ferrara JL, Turnquist HR, Zeiser R, Blazar BR
(Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2014-10-606830) - Therapeutic activity of multiple common gamma chain cytokine inhibition in acute and chronic GvHD. Blood 125:570-80, 2015
Hechinger AK, Smith BA, Flynn R, Hanke K, McDonald-Hyman C, Taylor PA, Pfeifer D, Hackanson B, Leonhardt F, Prinz G, Dierbach H, Schmitt-Graeff A, Kovarik J, Blazar BR, Zeiser R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2014-06-581793)
