Prognostic assessment of transplant vasculopathy after heart transplantation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Trotz intensiver wissenschaftlicher Bemühungen bleibt die Transplantatvaskulopathie eine der Haupttodesursachen im Langzeitverlauf nach Herztransplantation. Bis heute wurde keine Studie an herztransplantierten Patienten publiziert, die wie das vorliegende Projekt unter Berücksichtigung klinischer und paraklinischer Parameter eine integrative Betrachtung morphologischer und funktioneller Befunde in der epikardialen und mikrovaskulären Strombahn bei de novo herztransplantierten Patienten erlaubt. Unsere Arbeitsgruppe propagiert seit mehr als 10 Jahren die diagnostische und prognostische Bedeutung einer Mikrovaskulopathie nach Herztransplantation. Basierend auf multiplen retrospektiven Untersuchungen konnte dieses Konzept belegt werden. Untersuchungen zur Ätiopathogenese der Transplantatvaskulopathie beschränken sich bis heute vornehmlich auf die epikardiale Strombahn. Unterschiedliche diagnostische Methoden und verschiedene Klassifikationssysteme für dieselbe diagnostische Maßnahme erschweren die Vergleichbarkeit der in der Mehrzahl retrospektiven Erhebungen. Im Jahr 2003 wurde von uns eine Studie initiiert, um morphologische und funktionelle Parameter für die invasive und nicht-invasive Untersuchung der epikardialen und mikrovaskulären Transplantatvaskulopathie prospektiv zu validieren. Es wurden 78 de novo herztransplantierte Patienten eingeschlossen, Follow-up Untersuchungen erfolgten 4 Wochen, 1 Jahr, 3 Jahre und 5 Jahre nach Herztransplantation. Es zeigte sich, daß vaskuläre Veränderungen in unterschiedlichem Ausmaß in allen transplantierten Herzen auftraten und nicht zwingend mit klinischen oder funktionellen Folgen an Koronararterien bzw. Myokard assoziiert waren. Epikardiale und mikrovaskuläre Veränderungen in den Herzkranzgefäßen herztransplantierter Patienten treten innerhalb der ersten 4 Wochen nach Herztransplantation unabhängig voneinander auf. Erst ein Jahr nach Herztransplantation zeigen das Remodelingverhalten der epikardialen Koronarien, ein peripherer Gefäßbefall sowie mikrovaskuläre Veränderungen in der Endomyokardbiopsie funktionelle Folgen an, die anhand koronarer Flußgeschwindigkeitsmessungen dokumentiert werden können. Weiterhin korreliert die Mikrovaskulopathie in der Biopsie mit den genannten nicht-stenosierenden Läsionen in der Koronarangiographie, allerdings erst am ende des ersten Jahres nach Herztransplantation. Aus diesem Grund sollten nicht-stenosierende Läsionen in der Koronarangiographie sowie bioptisch nachweisbare mikrovaskuläre Veränderungen routinemäßig im Posttransplant-Management beurteilt werden. Der Nachweis einer antikörper-vermittelten Rejektion, der im retrospektiven Design als Risikofaktor für eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität nach Herztransplantation beschrieben wurde, wurde im prospektiven Ansatz bestätigt. Die antikörper-vermittelte Rejektion indiziert jedoch nicht nur eine eingeschränkte Prognose nach Herztransplantation, sondern auch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Mikrovaskulopathie und einer eingeschränkten koronaren Flußreserve. Kardiotrope Viren, im retrospektiven Ansatz ebenfalls als Risikofaktoren für epikardiale Transplantatvaskulopathie identifiziert, zeigen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Mikrovaskulopathie an. Darüber hinaus sind Mehrfachinfektionen mit Humanem Herpesvirus 6, Ebstein-Barr Virus und Parvovirus B19 mit dem Quilty-Phänomen, der zellulären und auch antikörper-vermittelten Rejektion assoziiert, die prognoselimitierend nach Herztransplantation sind. Als neuer, bislang nur in der Nierentransplantation beschriebener Risikofaktor für das Auftreten vaskulärer Läsionen wurden Antikörper gegen Angiotensin II-Typ 1 Rezeptoren und Endothelin-1 Typ A-Rezeptoren als Trigger für eine erhöhte Alloimmunantwort nach Herztransplantation herausgearbeitet. Neben zellulärer und antikörper-vermittelter Rejektion war auch die Mikrovaskulopathie verstärkt, so daß ein Routinemonitoring dieser Antikörper als Marker für immunologische Hochrisikopatienten naheliegt. Des weiteren zeigte sich eine erhöhte Thrombozytenaggregation als Risikofaktor sowie eine Therapie mit Clopidogrel und Everolimus als protektive Faktoren für die Entwicklung einer Mikrovaskulopathie. Everolimus zeigte sich ebenso protektiv für die Entwicklung einer epikardialen Transplantatvaskulopathie, dokumentiert in der Koronarangiographie, und wirkte einem progressiven endomyokadrialen Remodeling entgegen. Aus den durchgeführten Untersuchungen lassen sich daher als potentielle therapeutische Konzepte für die Mikrovaskulopathie die Behandlung von zellulären und antikörper-vermittelten Rejektionen, dem Quilty, von Non-HLA-Antikörpern, die Thrombozytenaggregationshemmung mit Clopidogrel sowie die Immunsuppression mit Everolimus ableiten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Quilty effect, acute cellular rejection, and transplant vasculopathy: still controversial. J Heart Lung Transplant. 2009;28(11):1240
Hiemann NE, Hetzer R, Meyer R
- Re: Outcomes of bare metal versus drug-eluting stents in allograft vasculopathy. J Heart Lung Transplant. 2009;28(5):531
Hiemann NE, Hetzer R, Fleck E, Wellnhofer E
- Angiographic assessment of cardiac allograft vasculopathy: results of a Consensus Conference of the Task Force for Thoracic Organ Transplantation of the German Cardiac Society. Transpl Int. 2010;23(11):1094-1104
Wellnhofer E, Stypmann J, Bara CL, Stadlbauer T, Heidt MC, Kreider-Stempfle HU, Sohn HY, Zeh W, Comberg T, Eckert S, Dengler T, Ensminger SM, Hiemann NE
- Everolimus – 50 Fragen zur Anwendung nach Herztransplantation Thieme Verlag, 2010, ISBN: 9783131473813 Hrsg. Jörg Stypmann
Christoph Bara, Angelika Costard-Jäckle, Nicola E. Hiemann, Ingo Kaczmarek, Uwe Schulz
- Heart transplantation at the Deutsches Herzzentrum Berlin. Clin Transpl. 2010:207-218
Hiemann NE, Huebler M, Lehmkuhl H, Potapov EV, Hetzer R
- International Society for Heart and Lung Transplantation working formulation of a standardized nomenclature for cardiac allograft vasculopathy-2010. J Heart Lung Transplant. 2010;29(7):717-727
Mehra MR, Crespo-Leiro MG, Dipchand A, Ensminger SM, Hiemann NE, Kobashigawa JA, Madsen J, Parameshwar J, Starling RC, Uber PA
- Letter by Hiemann et al regarding article, "Assessment of microcirculatory remodeling with intracoronary flow velocity and pressure measurements: validation with endomyocardial sampling in cardiac allografts". Circulation. 2010;122(4):e404
Hiemann NE, Meyer R, Wellnhofer E
- [Heart transplantation : Pathology, clinical work-up and therapy]. Pathologe. 2011;32(2):95-103
Baba HA, Wohlschlager J, Stypmann J, Hiemann NE
- Everolimus prevents endomyocardial remodelling after heart transplantation. Transplantation. 2011;92(10):1165-1172
Hiemann NE, Wellnhofer E, Lehmkuhl HB, Knosalla C, Hetzer R, Meyer R
- Report from a consensus conference on antibody-mediated rejection in heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2011;30(3):252-269
Kobashigawa J, Crespo-Leiro MG, Ensminger SM, Reichenspurner H, Angelini A, Berry G, Burke M, Czer L, Hiemann N, Kfoury AG, Mancini D, Mohacsi P, Patel J, Pereira N, Platt JL, Reed EF, Reinsmoen N, Rodriguez ER, Rose ML, Russell SD, Starling R, Suciu-Foca N, Tallaj J, Taylor DO, Van Bakel A, West L, Zeevi A, Zuckermann A
