Endocytotic processes in celiac disease

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Michael Schumann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 92218811

• Erstellungsjahr: 2013

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Projekt verfolgte zwei Hauptziele: (i) die Aufklärung des Translokationsmechanismus für Gliadin über die intestinale Epithelbarriere. Gemeinsam mit unseren französischen Kollegen wurde mittels einer Korrelationsanalyse gezeigt, dass die transepitheliale Translokation der Gliadinfragmente sich kinetisch deutlich von einer parazellulären Transportkinetik unterscheidet, was in dem transzellulären Passageweg der Gliadinfragment begündet liegt. Ferner konnten wir experimentell erste Beweise vorbringen, dass Sphingolipidkomponenten der Zellmembran der intestinalen Epithelzelle entscheidend bei der transzellulären Gliadinpeptidaufnahme beteiligt sind und dass Gliadinpeptide eher mittels eines lipid raft-Mechanismus in die Zelle gelangen denn mittels Clathrin-basierter Endozytosemechanismen. (ii) Das zweite Ziel war, den Zöliakie-assoziierten epithelialen Barrieredefekt des Dünndarms zu untersuchen, der vorrangig kleinmolekulare Solute betrifft. Dieser wird durch die interzellulare Dichtigkeit bestimmt, welche wiederum maßgeblich durch die Integrität des Schlussleistennetzes (engl. Tight junctions) bedingt wird. Da die Veränderung an den Tight junctions bei Zöliakie unerwartet komplex war – d.h. eine Reihe von Tight junction-assoziierten Proteinen in ihrem Expressionslevel oder in ihrer intrazellulären Lokalisation reguliert waren (z.B. endozytiert wurden) – wurde nach einer Veränderung eines Tight junction-Masterswitches gesucht. Bereits 2008 hatten Wapenaar et al. gezeigt, dass das Polarisations-determinierende Protein Pard3 genetisch mit der Zöliakie assoziiert ist. Wir konnten im Rahmen dieses Forschungsprojektes nun zeigen, dass Pard3 bei Zöliakie in der intestinalen Epithelzelle fehllokalisiert wird und (mittels Zellkultur-basierter Modelle) aufklären, dass die Tight junction-Proteinsortierung in einer solchen Situation verändert ist. Wir vermuten, dass eine veränderte Zellpolarität – wie in diesem Modell gezeigt – bei einer Reihe chronisch entzündlicher Darmerkrankungen der Barrierestörung vorausgeht bzw. der Ablauf der Barrierestörung Polarisationsmechanismen unterliegt. Daher hat der mit dieser Publikation vorgebrachte Mechanismus einer epithelialen Entpolarisierung als Ausgang einer Barrierestörung evtl. Modellcharakter für andere entzündliche Darmerkrankungen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Epithelial tight junctions in intestinal inflammation. Ann N Y Acad Sci. 2009 May;1165:294-300
  Schulzke JD, Ploeger S, Amasheh M, Fromm A, Zeissig S, Troeger H, Richter J, Bojarski C, Schumann M, Fromm M
  
• CCR7 deficiency causes diarrhea associated with altered ion transport in colonocytes in the absence of overt colitis. Mucosal Immunol. 2012 Jul;5(4):377-87
  Schumann M, Winter S, Wichner K, May C, Kühl AA, Batra A, Siegmund B, Zeitz M, Schulzke JD, Lipp M, Höpken UE
  
• Cell polarity-determining proteins Par-3 and PP-1 are involved in epithelial tight junction defects in coeliac disease. Gut. 2012 Feb;61(2):220-8
  Schumann M, Günzel D, Buergel N, Richter JF, Troeger H, May C, Fromm A, Sorgenfrei D, Daum S, Bojarski C, Heyman M, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD
  
• Defective tight junctions in refractory celiac disease. Ann N Y Acad Sci. 2012 Jul;1258:43-51
  Schumann M, Kamel S, Pahlitzsch ML, Lebenheim L, May C, Krauss M, Hummel M, Daum S, Fromm M, Schulzke JD
  
• Mesenteric fat-control site for bacterial translocation in colitis? Mucosal Immunol. 2012 Sep;5(5):580-91
  Batra A, Heimesaat MM, Bereswill S, Fischer A, Glauben R, Kunkel D, Scheffold A, Erben U, Kühl A, Loddenkemper C, Lehr HA, Schumann M, Schulzke JD, Zeitz M, Siegmund B
  
• Paracellular versus transcellular intestinal permeability to gliadin peptides in active celiac disease. Am J Pathol. 2012 Feb;180(2):608-15
  Ménard S, Lebreton C, Schumann M, Matysiak-Budnik T, Dugave C, Bouhnik Y, Malamut G, Cellier C, Allez M, Crenn P, Schulzke JD, Cerf- Bensussan N, Heyman M
  
• Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med. 2012 Feb 7;10:13
  Sapone A, Bai JC, Ciacci C, Dolinsek J, Green PH, Hadjivassiliou M, Kaukinen K, Rostami K, Sanders DS, Schumann M, Ullrich R, Villalta D, Volta U, Catassi C, Fasano A