Rolle der sterol regulatory element-binding proteins (SREBP) in der Regulation von Genen der Schilddrüsenhormonsynthese
Final Report Abstract
Die Zielsetzung des Projektes bestand darin, die folgenden Hypothesen zu überprüfen: (1.) NIS und TPO sind SREBP-Zielgene in Schilddrüsenzellen, (2.) SREBP werden durch TSH reguliert und (3.) Cholesteringabe führt auch in vivo zu einer Hemmung der SREBP und infolge dessen zu einer verminderten Expression von NIS und TPO in der Schilddrüse. Insgesamt sollten die Untersuchungen einen wesentlichen Beitrag zur Aufklärung möglicher bislang unbekannter Mechanismen der Regulation der Schilddrüsenhormonsynthese leisten. Unsere Daten aus Promotoraktivierungsstudien, Genexpressionsmessungen und Western-Blot-Analysen zeigen erstmalig die Regulation von Schlüsselgenen der Schilddrüsenhormonsynthese wie des NIS- und TPO-Gens durch SREBP-1 und SREBP-2 auf. Obwohl eine Eingrenzung des für die SREBP-abhängige Regulation verantwortlichen Sequenzbereichs gelungen ist, erfordert die vollständige Identifizierung dieses Sequenzbereichs weitere Untersuchungen unter Verwendung von Reportergenassays, Gelshiftexperimenten und CHiP-Assays. Ferner zeigen unsere Befunde aus Promotor-/Intronaktivierungsstudien sehr deutlich, dass die SREBP-1c- und -2-Gene der Ratte TSH-abhängig reguliert sind, wobei die exakte Identifizierung des regulatorisch verantwortlichen Bereichs ebenfalls aussteht. Darüber hinaus zeigen immunhistochemische Untersuchungen in Schilddrüsen von TSH-Rezeptor-Knockout Mäusen, in denen die TSH-abhängige Genregulation gestört ist, dass die Expression von SREBP-1 und SREBP-2 in Schilddrüsen von TSH-Rezeptor-Knockout Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen deutlich vermindert ist, was ein wichtiger Beleg für die TSH-Abhängigkeit der Expression der SREBP-Gene in vivo ist. Dagegen wurde die Hypothese, dass Cholesteringabe auch in vivo zu einer Hemmung der SREBP in der Schilddrüse und infolge dessen zu einer verminderten Expression von NIS in der Schilddrüse führt, widerlegt. Dieser Befund deutet an, dass in der Schilddrüse – im Gegensatz zur Leber – die Cholesterinhomöostase nicht durch exogenes Cholesterin beeinflusst wird. Insgesamt machen die wissenschaftlichen Ergebnisse dieses Projekts deutlich, dass SREBP als wichtige Regulatoren von Genen der Schilddrüsenhormonsynthese fungieren. Somit stellen die SREBP möglicherweise geeignete Targets dar, um über deren gezielte Aktivierung oder Inhibierung in der Schilddrüse die Schilddrüsenhormonsynthese zu stimulieren oder zu senken.
