Target basierte Entwicklung neuer Hemmstoffe der Lysin-Dementhylase LSDI und deren Einfluss auf die Regulation des Androgenrezeptors

• Antragsteller: Professor Dr. Manfred Jung; Professor Dr. Roland Schüle; Professor Dr. Wolfgang Sippl
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 93713832

Histon modifizierende Enzyme sind wichtige Schlüsselproteine in der epigenetischen Regulation eukaryontischer Zellen. Die Lysin spezifische Demethylase 1 (LSD1) demethyliert Histone und ist ein neues Target für die Therapie von Prostatakrebs. Die Entwicklung selektiver und potenter LSD1-Hemmstoffe ist allerdings noch nicht sehr weit fortgeschritten. Wir haben in diesem Projekt in einer Kombination aus virtuellem Screening und systematischer Wirkstoffsynthese strukturell neue Hemmstoffe von Lysin-Demethylasen mit zellulärer Aktivität identifiziert. Dabei ist insbesondere der reversible Inhibitor Namolin mit Chromonstruktur zu nennen, der Prostata-Tumore im Mausmodell hemmt. Wir wollen nun durch weitere leitstrukturbasierte Synthese-Kampagnen und computergestützte, auf Strukturinformationen basierende, Optimierung potentere selektive Inhibitoren der LSD1 entwickeln. Diese werden zuerst in Zellkultur auf funktionellen Eigenschaften wie die Beeinflussung androgen-abhängiger Targetgene oder Wachstumshemmung untersucht. In Zellkultur hoch wirksame Verbindungen sind Kandidaten für eine Testung in Tiermodellen für LSD1-abhängigen Prostatakrebs. Ein wichtiger Teil der Arbeiten ist die Analyse der Veränderung von Histonmodifikationen auf genomweiter Ebene. Durch diese Arbeiten können wir die biologische Rolle von LSD1 weiter charakterisieren und eine bessere Abklärung des therapeutischen Potentials dieses Targets ermöglichen. Schließlich werden verbesserte Hemmstoffe Kandidaten für eine Weiterentwicklung als Tumortherapeutika sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen