The CXCR3/CXCL9 chemokine system as an antifibrotic target in murine liver fibrosis (P08)

• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 36842431

Die Leberfibrose resultiert aus einem komplexen Wechselspiel zwischen immunologischen Faktoren und der Aktivierung von hepatischen Sternzellen. Aus diesem Grunde bieten sich Mediatoren, die beide Aspekte der Fibrogenese beeinflussen, als attraktive Zielstrukturen neuer anti-fibrotischer Therapien an. Wir konnten in aktuellen genetischen und molekularbiologischen Untersuchungen das CXCR3/CXCL9 System als erstes anti-fibrotisches Chemokinsystem in der Leber identifizieren. Durch dieses System werden sowohl die Infiltration von aktivierten Lymphozyten, aber auch direkt hepatische Sternzellen moduliert. Basierend auf diesen Vorarbeiten soll die Rolle von CXCR3/CXCL9 weiter in verschiedenen Tiermodellen charakterisiert werden. Hierbei kommen CXCR3-/-, CXCL9-/-, CXCL10-/- Tiere zur Anwendung, die hinsichtlich der Leberfibrose in vier verschiedenen Modellen der chronischen Leberschädigung untersucht werden. In Knochenmarkstransplantationen wird die Bedeutung der rekrutierten Immunzellen versus den residenten hepatischen Sternzellen in den Modellen charakterisiert. Zudem werden die systemische Gabe von CXCL9 und die intrahepatische Überexpression von CXCL9 durch adenoviralen Transfer evaluiert. In weiteren Zielen des Projekts wird die Signaltransduktion nach Bindung von CXCL9 an seinen Rezeptor CXCR3 in Sternzellen analysiert und die Bedeutung des CXCR3/CXCL9 Systems im Rahmen der Fibroseregression durch neutralisierende Antikörper bestimmt. Zusammenfassend bietet das Projekt erstmals die Möglichkeit anti-fibrotische Therapien, die auf Chemokin-vermittelten Prozessen in der Leber basieren, systematisch zu evaluieren.

• DFG-Verfahren: Transregios
• Teilprojekt zu: TRR 57: Organfibrose: Von den Mechanismen der Schädigung zur Beeinflussung der Erkrankung
• Antragstellende Institution: Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen
• Teilprojektleiter: Professor Dr. Hermann E. Wasmuth