Modeling of the TNF - TNF receptor signaling network
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Es wurden die Ziele des Projektes im Wesentlichen erreicht, aber es war nicht einfach: Insbesondere ist das gewählte System, das TNFR1-TNFR2 Signalnetzwerk mit seinen Kreuzinhibitionen nicht trivial zu modellieren. Deshalb wurde von der Bioinformatik in den vorgelegten Publikationen Schritt für Schritt erarbeitet, die komplexe Modellierungsaufgabe dennoch lösbar zu machen: Zunächst Analyse der Integration von Boole´schen Modellen, darauf aufbauend die Analyse eines einfacheren Immunnetzwerkes und die Erarbeitung eines Algorithmus, nun auch für unser anspruchsvolles System getestet, der die Systemzustände systematisch berechnet. Parallel dazu wurden systematisch experimentelle Befunde zur Parametrisierung des Systems erhoben, die auch pathophysiologisch interessant waren. Die Modellierung konnte dann auch gemeinsam für unsere Kaskade auf ein konkretes Zellsystem übertragen werden und wir konnten bereits TNF-induzierte TNFR1-Reorganisation direkt messen und den TNF Rezeptor-assoziierten Faktor 1 als ein wichtiges Target von löslichem TWEAK aufzeigen. Laufende gemeinsame Arbeiten werden sowohl die Beschreibung der Kreuzinhibition wie die Betrachtung des Rezeptorclustering noch weiter vertiefen. Dies erlaubt uns in der Summe der Ergebnisse, die Kaskade auch trotz ihrer komplexen Verschränkung gut zu beschreiben und zu modellieren. Die erarbeiteten Modelle und Software sowie die Parametrisierung und detaillierten experimentellen Daten erlauben nicht nur eine bessere Modellierung des besonders komplexen TNFR1-TNFR2 Signalnetzwerks mit gegenseitiger Inhibition, sondern haben auf dem Weg dahin gezeigt, dass sie natürlich auch interessantere einfachere Signalkaskaden gut modellieren und darstellen. Wichtige und interessante Anwendungsaspekte sind insbesondere die bessere Behandlung von entzündlichen Krankheiten über diese Kaskade einschließlich Identifizierung optimaler Ansatzpunkte, sowie auch das Herausarbeiten der Unterschiede zwischen TNFR1 und TNFR2 Inhibition für pharmakologische Ansätze. Daneben erlauben weitere Anwendungen die Manipulation ähnlicher Signalkaskaden in verschiedenen menschlichen Zelltypen und bei Pflanzen. Diese Ergebnisse können dann später auch zu einer wirtschaftlichen Verwendbarkeit führen, insbesondere neue Therapien von Entzündungsprozessen oder andere Erkenntnisse aus den modellierten Systemen. In der Perspektive ergibt sich nun die attraktive Möglichkeit, durch die Kombination von Bioinformatik und Experiment einschließlich moderner Methoden des Imaging diese Signalkaskaden noch wesentlich genauer zu studieren. Wir bereiten hierfür ein Konzept vor, das alle unsere erarbeiteten Ergebnisse nutzen wird, um insbesondere Zelltypspezifische Antworten und Unterschiede der TNFR1-TNFR2 Signalkaskade zu untersuchen, mit dem Ziel, die Immunantwort günstig bei chronischen inflammatorischen Prozessen zu beeinflussen. Die erarbeitete Software Jimena ist frei verfügbar (link: http://www.bioinfo.biozentrum.uni-wuerzburg.de/computing/jimena). Es wurden aber auch alle verwendeten Forschungsdaten (suppl. Material der Veröffentlichungen sowie die erstellten bioinformatischen Modelle der Kaskaden) frei verfügbar im Internet zur Verfügung gestellt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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TNFR1 and TNFR2 regulate the extrinsic apoptotic pathway in myeloma cells by multiple mechanisms. Cell Death Dis. 2011; 2:e194
Rauert H, Stühmer T, Bargou R, Wajant H, Siegmund D
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Integrated systems view on networking by hormones in Arabidopsis immunity reveals multiple crosstalk for cytokinin. Plant Cell. 2012; 24:1793-814
Naseem M, Philippi N, Hussain A, Wangorsch G, Ahmed N, Dandekar T
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Integration of Boolean models exemplified on hepatocyte signal transduction. Brief Bioinform 2012; 13:365-76
Schlatter R, Philippi N, Wangorsch G, Pick R, Sawodny O, Borner C, Timmer J, Ederer M, Dandekar T
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Signaling active CD95 receptor molecules trigger co-translocation of inactive CD95 molecules into lipid rafts. J Biol Chem. 2012; 287:24026-42
Lang I, Fick A, Schäfer V, Giner T, Siegmund D, Wajant H
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Studies of binding of tumor necrosis factor (TNF)-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) to fibroblast growth factor inducible 14 (Fn14). J Biol Chem. 2012; 287:484-95
Fick A, Lang I, Schäfer V, Seher A, Trebing J, Weisenberger D, Wajant H
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Exogenous administration of a recombinant variant of TWEAK impairs healing after myocardial infarction by aggravation of inflammation. PLoS One. 2013; 8:e78938
Pachel C, Mathes D, Bayer B, Dienesch C, Wangorsch G, Heitzmann W, Lang I,Ardehali H, Ertl G, Dandekar T, Wajant H, Frantz S
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Jimena: efficient computing and system state identification for genetic regulatory networks. BMC Bioinformatics. 2013; 14:306
Karl S, Dandekar T.
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TWEAK inhibits TRAF2-mediated CD40 signaling by destabilization of CD40 signaling complexes. J Immunol. 2013; 191:2308-18
Salzmann S, Lang I, Rosenthal A, Schäfer V, Weisenberger D, Carmona Arana JA, Trebing J, Siegmund D, Neumann M, Wajant H
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Quantitative single-molecule localization microscopy combined with rule-based modeling reveals ligand-induced TNF-R1 reorganization toward higher-order oligomers. Histochem Cell Biol. 2014; 142:91-101
Fricke F, Malkusch S, Wangorsch G, Greiner JF, Kaltschmidt B, Kaltschmidt C, Widera D, Dandekar T, Heilemann M
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TNF Receptor-Associated Factor 1 is a Major Target of Soluble TWEAK. Front Immunol. 2014; 5:63
Carmona Arana JA, Seher A, Neumann M, Lang I, Siegmund D, Wajant H
