Die Rolle von Neuropeptiden und Calcitonin bei der Lockerung von Endoprothesen - Untersuchungen im partikelassoziierten murinen Osteolysemodell und DNA Analyse auf Polymorphismen mit möglichem Einfluss auf aseptische Lockerung bei Endoprothesen-Patienten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die aseptische Lockerung, der Hauptgrund für eine begrenzte Standzeit orthopädischer Endoprothesen, basiert auf der Interaktion von Makrophagen mit Abriebpartikeln. Diese werden als Fremdkörper erkannt und lösen in Verbindung mit adsorbierten Endotoxinen eine inflammatorische Reaktion aus. Diese induziert die Differenzierung und Aktivierung knochenresorbierender Osteoklasten. Es kommt zu periimplantärer Osteolyse. Ein antiresorptiver Einfluss des Peptidhormons Calcitonin (CT) auf diesen Prozess ist bekannt. In der vorliegenden Projekt wurde der Effekt von Calcitonin auf die Reaktion im murinen Osteolysemodell an alten CALCA knockout (KO) Mäusen sowie die Substitution von Calcitonin untersucht. Des Weiteren haben wurde die Wirkung des Calcitonin Rezeptor im murinen (CTR) KO Osteolyse Modell näher beleuchtet. Der Wildtyp zeigt hierbei kaum Unterschiede zu den jungen Tieren, wohingegen die CALCA KO Maus kaum Osteolyse nach Partikelgabe zeigt. Im Vergleich zu den jungen CALCA KO Tieren der vorangegangenen Studie liegt eine fehlende Reaktion auf Partikel und Calcitonin vor. CTR scheint eine Wirkung auf die Differenzierung von Osteoklasten zu haben. Da keine offensichtlichen Änderungen am Ausmaß der Osteolyse in CTR-Gruppe bestand, sollten sich regenerative Strategien auf Basis von Peptiden aus der Familie Calcitonin eher auf die Wirkung des α-CGRP konzentrieren. Die Ergebnisse unserer genetischen Studien zur Prothesenlockerung zeigen, dass der BCL2 -938C> A Polymorphismus das Auftreten und den Verlauf der aseptische Lockerung beeinflusst. Des Weiteren zeigen unsere Daten, dass der CALCA-SNP (Calcitonin) keinen bzw. einen sehr kleinen Effekt hat. Calcitonin gene related peptide zeigt im Zellversuch eine zeitabhängige inhibitorische Wirkung auf die Sekretion von proinflammatorischen assoziierten Zytokinen und somit einen anti-resorptiven Einfluss im Zusammenhang mit Polyethylenpartikeln. Humanes Calcitonin zeigt ambivalente Effekte auf die Partikel- und LPS-induzierte Sekretion proinflammatorischer Zytokine. Es ist unklar, ob die pro- oder antiinflammatorischen Eigenschaften zu der bekannten osteoprotektiven Potenz dieses Hormons beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2013) RANKL-associated suppression of particle-induced osteolysis in an aged model of Calcitonin and alpha-CGRP deficiency. Biomaterials, 2013 Apr;34(12):2911-9
Kauther MD, Neuerburg C, Wefelnberg F, Bachmann HS, Schlepper R, Hilken G, Broecker-Preuss M, Grabellus F, Schilling AF, Jäger M, Wedemeyer C
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The role of Calcitonin receptor signalling in polyethylene particle induced osteolysis. Acta Biomater. 2015 Mar;14:125-32
Neuerburg C, Wedemeyer C, Goedel J, Schlepper R, Hilken G, Schwindenhammer B, Schilling AF, Jäger M, Kauther MD
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The BCL2 -938C>A Promoter Polymorphism Is Associated with Risk for and Time to Aseptic Loosening of Total Hip Arthroplasty. PLoS One. 2016 Feb 16;11(2):e0149528
Stelmach P, Wedemeyer C, Fuest L, Kurscheid G, Gehrke T, Klenke S, Jäger M, Kauther MD, Bachmann HS
